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血小板的激活与聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发生发展过程中具有重要作用，因此抗血小板是治疗冠心病的关键。 血小板环氧化酶（COX）‑1抑制剂：阿司匹林通过不可逆地抑制COX‑1从而阻止血栓素A2的合成及释放，抑制血小板聚集；吲哚布芬可逆性地抑制COX‑1，对前列腺素抑制率较低，胃肠道反应较小、出血风险较低，可考虑作为出血及胃溃疡风险高等阿司匹林不耐受患者的替代治疗。 P2Y12受体抑制剂：二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）是血小板活化与聚集过程中的重要激动剂，P2Y12受体抑制剂能够阻碍 ADP 与血小板表面受体结合，有效地减弱ADP的级联反应，降低血小板聚集效应。目前国内常用的P2Y12受体抑制剂主要为氯吡格雷和替格瑞洛。 氯吡格雷为前体药物，肝脏细胞色素P450酶代谢活化后，与P2Y12受体不可逆地结合，减少ADP介导的血小板激活和聚集。负荷剂量需6~8 h达到最大抑制效果（600mg 负荷量于2~6h起效)，半衰期为6h。氯吡格雷联合阿司匹林较单独使用阿司匹林显著减少急性心肌梗死患者的不良心血管事件，且大出血事件发生率无明显增加。但氯吡格雷抗血小板疗效的个体差异较大，部分患者表现出低反应或无反应（即氯吡格雷抵抗），该现象受细胞色素P450酶基因（如CYP2C19）多态性影响。氯吡格雷抵抗的患者服用常规剂量氯吡格雷无法达到预期的血小板抑制效果，与缺血事件风险增高相关。 替格瑞洛是一种能够与P2Y12受体可逆性结合的活性药，与氯吡格雷相比作用更强、起效更快。负荷剂量（180 mg）可在 30 min 内发挥显著的抗血小板作用，半衰期约7h；疗效不受CYP2C19基因多态性的影响。研究显示CYP2C19功能缺失等位基因携带者应用替格瑞洛在预防缺血终点事件方面比氯吡格雷更有效，且两组大出血发生率相似。PLATO 研究纳入来自多中心的多种临床类型的ACS患者（n=18 624），对替格瑞洛或氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗进行了比较，发现替格瑞洛较氯吡格雷能进一步改善ACS患者的预后，显著降低主要不良心血管事件，且安全性良好，不增加PLATO 定义的主要出血风险。替格瑞洛的主要副作用包括呼吸困难、心动过缓、血清肌酐和尿酸水平升高等，可能与其抑制红细胞对腺苷的摄取有关。上述副作用不致引起严重的临床后果，但对治疗依从性有一定影响。来自我国的经验表明，在出血风险较高的特殊人群中，采用<90 mg每天2次（bid）的小剂量替格瑞洛方案可能具有较好的效益‑风险比，但还需更多临床证据。 （三）DAPT期间减少出血的关键措施  1. 停用P2Y12受体抑制剂（阿司匹林单药治疗） 低缺血风险患者中，3个月DAPT不劣于12个月DAPT；且高出血风险患者中长期DAPT会使主要出血风险增高3倍，红细胞输注风险增高5倍。因此，高出血风险的冠心病患者可考虑缩短DAPT疗程。 PCI类型对DAPT的影响：目前还没有针对药物涂层球囊治疗或BRS置入后DAPT最佳持续时间的临床研究；在支架内再狭窄治疗患者中，研究药物涂层球囊治疗效果的大规模随机试验推荐DAPT疗程在3~6个月之间；在对聚乳酸材料为基础的BRS治疗患者进行的最大规模RCT中，推荐DAPT至少12个月。 因此，对于需要进行抗血小板治疗但出血风险高（尤其是胃肠道出血）或者有阿司匹林禁忌的患者，可考虑长期应用P2Y12受体抑制剂单药治疗。 2. 替格瑞洛转换为氯吡格雷：在充分权衡患者的出血和缺血风险后，将替格瑞洛降级为氯吡格雷可能是合理的策略，尤其对于急性期后稳定的患者。TOPIC 研究入选646例接受PCI的ACS患者，经替格瑞洛或普拉格雷联合阿司匹林治疗1个月后随机转换为氯吡格雷联合阿司匹林（转换后未予氯吡格雷负荷量），与维持原治疗方案相比，可降低患者的出血并发症发生率且两组的缺血事件发生风险差异无统计学意义。SWAP‑4研究数据提示从替格瑞洛转换为氯吡格雷之后会出现血小板高反应性，在替换时先使用 氯吡格雷负荷剂量（600 mg）可以减轻血小板高反应性。考虑到替格瑞洛的半衰期及新的血小板释放入血所需时间，建议在替格瑞洛末次给药 24 h 后给予氯吡格雷负荷剂量300~600 mg。替格瑞洛与氯吡格雷之间的相互转换建议见下图。  图1 冠心病患者中替格瑞洛与氯吡格雷间的相互转换 冠心病是一个长期的过程，除了以血栓事件为主要临床表现的急性期之外，冠心病进展过程中的其他阶段均可视为 CCS，存在稳定型心绞痛和/或憋气症状的可疑冠心病患者、ACS发作后无症状或症状稳定或近期血运重建的患者、确诊冠心病或血运重建>1 年后的患者等都属于 CCS。在 CCS 管理的整个过程中均应强调危险因素控制、生活方式调整、二级预防药物治疗及必要的血运重建，而抗血小板治疗是CCS患者二级预防的基石之一，在预防缺血性事件中起着重要作用。对于有 ACS 发作史的患者，本共识将 ACS 后稳定 1 年以上定义为CCS。 （一）CCS 患者的抗栓治疗原则：阿司匹林对动脉粥样硬化血栓事件风险升高的心血管疾病患者具有保护作用；SCAD患者中，阿司匹林（75mg qd）较安慰剂降低约34%的心肌梗死及猝死发生率。荟萃分析显示，单用阿司匹林或氯吡格雷治疗的 SCAD 患者在全因死亡、MACE 和≥3 级 BARC出血事件的发生率上差异均无统计学意义。另有既往研究表明，氯吡格雷较阿司匹林降低了8.7%的缺血事件相对风险。 CHARISMA研究纳入了15603 例有稳定血管疾病或有动脉粥样硬化血栓形成风险的患者，结果表明氯吡格雷联合阿司匹林在降低缺血风险方面并不比阿司匹林单独治疗有效；因此不推荐DAPT用于单纯药物治疗（无PCI病史）且无心肌梗死病史的SCAD患者。 DAPT研究表明，接受PCI的患者延长DAPT超过12个月可降低缺血事件发生率和支架血栓形成风险，但对死亡率无益处，并以增加出血为代价；延长DAPT的临床获益在心肌梗死患者中更显著。 心肌梗死病史1年以上且伴高缺血风险的患者建议延长使用 DAPT（替格瑞洛60 mgbid联合阿司匹林），最长至36个月。 稳性动脉粥样硬化性血管疾病患者结果表明，利伐沙班联合阿司匹林组主要终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）风险显著低于阿司匹林单药治疗组（4.1%比5.4%，P<0.001），主要出血事件风险增加（3.1%比1.9%，P<0.001），但两组颅内或致命性出血风险差异无统计学意义。  无血运重建史的CCS患者接受冠状动脉造影或 PCI术前启用 P2Y12受体抑制剂时机的相关证据有限。既往研究表明，在冠状动脉造影后PCI术前使用氯吡格雷治疗相较于冠状动脉造影前使用是安全的。另有药物动力学研究支持替格瑞洛在计划行择期 PCI 且支架血栓形成风险高的CCS患者中应用，术前2h给予负荷剂量的替格瑞洛能够有效抑制血小板活性，但其相较氯吡格雷术前应用的有效性及安全性仍在探索中。 前述探讨DAPT疗程的部分研究肯定了氯吡格雷联合阿司匹林治疗在CCS患者中的疗效，推荐氯吡格雷联合阿司匹林作为大部分CCS接受PCI患者的治疗策略。替格瑞洛在CCS患者中应用的药代动力学研究显示，与高负荷剂量氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强的血小板抑制作用，因此，对于某些需要从更强的抗血小板治疗中获益的CCS患者，例如复杂 PCI 患者（左主干置入支架、慢性完全闭塞病变、分叉病变）或氯吡格雷治疗时发生过支架内血栓形成的患者，可考虑使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗。接受 PCI的CCS患者的抗血小板治疗建议，见表3。 表3 接受PCI的CCS患者的抗血小板用药建议  多个比较DAPT疗程的RCT均表明6个月DAPT不劣于12个月DAPT，且主要研究终点在患者临床类型方面（ACS或CCS）无明显差异。并且，考虑到 CCS患者30d内死亡率和支架血栓形成率较ACS患者低，因此推荐CCS患者PCI术后DAPT疗程为6个月。  注：PCI为经皮冠状动脉介入治疗，CCS为慢性冠状动脉综合征，DAPT为双联抗血小板治疗，DES为药物洗脱支架，BRS为生物可吸收支架，ARC‑HBR 为学术研究联合会高出血风险工作组，bid为每天2次 ACS 指冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征，涵盖了STEMI、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定性心绞痛（unstability angina pectoris，UA），其中NSTEMI与UA合称NSTE‑ACS。抗血小板、抗缺血治疗等是ACS患者的基本治疗。 关于ACS患者的DAPT，既往已有大量研究对其进行了探讨，但大多集中于PCI术后患者，对于非血运重建的ACS患者，相关的RCT证据并不多。CURE 研究中研究结果显示阿司匹林联合氯吡格雷治疗较阿司匹林单独治疗的患者MACE发生率低（9.3%比11.4%，RR=0.80）。PLATO 研究的3 948 例未接受血运重建的患者中，替格瑞洛疗效同样优于氯吡格雷。因此，无论ACS患者是否有血运重建史，其接受长期DAPT的获益是一致的。  多个RCT及非随机研究均证实了ACS患者PCI术前使用氯吡格雷的安全性及临床获益，术前负荷剂量600mg氯吡格雷与300mg 相比可降低患者术后冠状动脉事件。PLATO研究侵入性治疗亚组中，所有患者在接受PCI前均服用了替格瑞洛或氯吡格雷，最终替格瑞洛组术后1年的 MACE 发生率低于氯吡格雷组（9.0%比10.7%，HR=0.84，P=0.002 5），且主要出血风险无差异。因此，术前短时间内需要使用 P2Y12受体抑制剂预治疗时，应选用起效迅速、作用较强的P2Y12受体抑制剂。 目前对NSTE‑ACS 患者是否接受P2Y12抑制剂预治疗（指接受冠状动脉造影前且冠状动脉解剖未知时给予的治疗）还存在较大争议。ACCOAST 随机对照研究及近期一项真实世界研究表明，接受PCI的NSTE‑ACS患者中，使用 P2Y12受体抑制剂预治疗不但没有改善临床结局，反而增加出血风险。此外，常规 P2Y12抑制剂预治疗不利于合并主动脉夹层、颅内出血并发症的患者，对于可能行紧急CABG手术的患者，也可能导致其手术延迟或增加出血风险。基于上述证据，考虑到新型P2Y12抑制剂可在诊断性冠状动脉造影后给药且起效迅速，欧美指南不推荐在拟行紧急 PCI且冠状动脉解剖未明确的患者中给予 P2Y12抑制剂预治疗。但考虑到目前缺乏中国相关证据，并且中国NSTE‑ACS 患者接受CABG几率较少，故建议结合患者缺血急缓程度，在排除主动脉夹层/脑出血等合并疾病后，对低危出血风险患者可以考虑尽早给予替格瑞洛预治疗。 PLATO 研究侵入性治疗亚组分析显示，与氯吡格雷相比，围术期替格瑞洛治疗患者的MACE发生率更低，支架内血栓形成率也更低，而出血风险无明显差异；并且无论是否携带CYP2C19功能缺失等位基因，替格瑞洛在ACS患者中的疗效均优于氯吡格雷。 表6 ACS接受PCI患者抗血小板治疗建议  12个月疗程的 DAPT 近十余年以来一直都是ACS患者PCI术后标准抗血小板治疗的疗程 ，2017 年ESC DAPT指南及2018年ESC血运重建指南均推荐ACS患者PCI术后使用阿司匹林联合一种P2Y12受体抑制剂治疗至少12个月。但不同患者的具体疗程应根据其缺血、出血风险评分进行个体化调整，具体可参考表7。  注：PCI 为经皮冠状动脉介入治疗，ACS 为急性冠状动脉综合征，DAPT为双联抗血小板治疗，ARC‑HBR为学术研究联合会高出血风险工作组，BRS为生物可吸收支架，bid为每天2次本共识同意2020年ESC指南的观点：在所有ACS 患者中均应采用DAPT，而与血运重建策略无关；这也适用于接受CABG和其他心脏外科手术的患者。结果表明，无论患者行 PCI 还是CABG治疗，DAPT对ACS患者的疗效是一致的。因此，建议在CABG术后认为安全的情况下尽快重新启动 DAPT，需服用 OAC 的患者除外（目前尚无CABG 术后三联抗栓治疗的安全性数据）。对于冠状动脉支架置入术后正在接受 DAPT、计划接受CABG 的患者，建议心脏内外科联合评估个体出血和缺血风险，并指导CABG的时间安排以及抗栓治疗。紧急CABG无需考虑抗血小板治疗方案；若行非紧急 CABG，建议在整个围手术期间继续以较低的日剂量方案进行阿司匹林治疗，至少在术前3d停用替格瑞洛、5d停用氯吡格雷。CABG 后恢复DAPT的最佳时机尚不清楚，但在近期未置入支架的患者中，CABG术后24~96 h内重启DAPT是合理的。 抗凝、抗血小板治疗是溶栓的基础，特别是应用第三代特异性纤溶酶原激活物溶栓时应在有效的抗凝、抗血小板治疗基础上进行，溶栓后应继续坚持DAPT。在阿司匹林和溶栓治疗基础上联合氯吡格雷可显著增加梗死相关血管的再通率并降低MACE风险；溶栓患者（包括>70 岁）接受阿司匹林联合氯吡格雷治疗后生存获益较阿司匹林单药治疗明显改善，且出血风险未增加。TREAT研究纳入3 799 例年龄<75 岁的接受溶栓治疗的 STEMI患者，在静脉溶栓后24h内随机接受替格瑞洛180 mg或氯吡格雷 300 mg负荷剂量后分别以常规维持剂量继续治疗，结果表明30 d内替格瑞洛组患者大出血发生风险非劣于氯吡格雷组；12 个月结果表明，替格瑞洛与氯吡格雷相比并未减少心血管缺血事件，两组 TIMI 主要出血事件发生率也无显著差异。STEMI 接受溶栓治疗患者的 DAPT建议见表8。  注：STEMI为 ST段抬高型心肌梗死，DAPT 为双联抗血小板治疗，qd为每天1次，PCI为经皮冠状动脉介入治疗，bid为每天2次
图2 心内科冠心病患者的双联抗血小板治疗实施流程图 对于抗血小板治疗中发生出血的患者，应权衡患者的出血和缺血风险，并重新评估DAPT的类型、剂量和持续时间，采取相关治疗措施或调整DAPT方案，包括缩短DAPT时长或使用单一抗血小板药物治疗，优先选择P2Y12受体抑制剂（尤其是上消化道出血患者），以及将强效P2Y12受体抑制剂改成氯吡格雷。 一旦病情稳定后，在确保安全的情况下应尽快恢复抗血小板治疗，一般3~5d后恢复P2Y12受体抑制剂，5~7d 后恢复阿司匹林；若 ACS 患者血小板计数低于 30×109/L，不建议继续抗血小板治疗，应该积极纠正原发疾病后再评估抗血小板治疗的疗效和安全性。 对于血栓形成风险高或极高的患者（如ACS或置入支架后30d 内）发生出血时，建议继续使用低剂量的阿司匹林维持抗栓，待出血稳定后再重新加用 P2Y12受体抑制剂；对于中等血栓形成风险的患者（如ACS或新一代 DES‑PCI 术后 1~12 个月），建议控制出血后尽快（最好3 d内）重新给予低剂量阿司匹林，权衡缺血出血风险后再重启 P2Y12受体抑制剂。 行 PCI 及接受 DAPT 的患者，如术后3个月内发生出血，建议出血停止后重启 DAPT疗程不超过3个月，其后改为单一抗血小板药物；如术后3个月以上发生出血，建议降低抗栓强度，给予一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）。  图3 合用或未合用OAC患者接受DAPT治疗期间发生出血的推荐处理措 |
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