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每个靶向药耐药之后，是否做基因检测大家心里没底，因为不知道接下来还有什么药可以用。此前我有很多直播和短视频给大家讲解这类内容，但是如果找这些内容可能需要看很长的视频或者零碎收集信息，今天我把主干内容提炼出来，给大家作为提纲收藏使用，需要哪些局部的细节内容，大家根据关键字在公众号上搜索就可以。 每个基因对应的小标题字体已加粗，大家可以直接划到自己感兴趣的部分，文末有基因检测福利。 （一）EGFR敏感型突变，包括常见敏感型19del、L858R和少见敏感型719、768、861突变 一代药：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等 耐药可能出现的变异类型： EGFR继发T790M突变，三代药的敏感靶点； MET扩增，联合MET Ib型抑制剂有效率高（具体药物可看MET部分）； 继发HER-2扩增，更换EGFR二代药敏感； 比较罕见出现RET融合、BRAF突变、KRAS突变，部分有靶向药可以更换或者联合，EGFR一代继发耐药部分通过组织检测仍旧是未知原因耐药，但比例比较低（注意需要二代测序，PCR的话除了单查790就很容易落空了）。一些少见敏感型突变耐药之后没有明确原因，可能是药物代谢方面导致药物浓度不足，毕竟针对这些少见突变，一代药本身就在有效浓度界限上徘徊，更换二代或三代药后有一定机会直接有效。 二代药：阿法替尼、达可替尼 出现T790M、MET扩增以及一些罕见情况与一代药类似，不再赘述，但是二代药用药期间不太可能新增HER-2扩增。 三代药：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、拉泽替尼等 分两种情况，一线三代和一二代耐药后有T790M的三代 一线三代耐药可能出现的变异类型： 继发出现EGFR C797S突变，更换剂量较高的一代药或者参加四代药临床获益机会较高； MET扩增，联合MET Ib型抑制剂有效率高（具体药物可看MET部分）； 继发HER-2扩增，更换EGFR二代药敏感； 继发出现EGFR融合、EGFR L718V错义突变，这是二代药敏感的靶点，但是发生率较低； 比较罕见出现RET融合、BRAF突变、KRAS突变。 一二代耐药后有T790M的三代耐药可能出现的变异类型： 继发出现EGFR C797S突变，需要考虑C797S与T790M的顺反关系，反式可以考虑一三代联合，顺式可以考虑布格替尼联合西妥昔单抗，二者共同可以考虑的是四代药临床； 出现HER-2扩增、EGFR融合、EGFR L718V错义突变等同上，只是非一线的三代药因为有T790M突变，一代、二代药都是对这个突变类型束手无策的，所以要考虑三代药与二代药联合用； MET扩增，联合MET Ib型抑制剂有效率高； 比较罕见出现RET融合、BRAF突变、KRAS突变。 EGFR敏感型突变耐药后通用药物： （1）EGFR敏感型突变的继发耐药，有一半以上落在EGFR自身二次变异，还高概率碰见MET扩增，因此在研的EGFR-ADC药物、EGFR和MET双抗药物（例如埃万妥单抗）都是适用性比较广的通用药物； （2）EGFR敏感型突变的继发耐药，有一定概率出现HER-2扩增，经常出现HER-3过表达，而HER-3同时是EGFR（也可以称之为HER-1）和HER-2的关键配体，对其进行限制可能造成肿瘤细胞无法继续繁殖，因此，参加HER-3靶点药物的临床是一个不错的选择（过去几年全球范围开临床的U3-1402，还有国内几个正在进行的临床）； （3）驱动基因之外，还有肿瘤的免疫组化表达测出的“新靶点”，近两年比较成功的是TROP2，已上市并且临床试验还在进一步扩大适应症的TROP2-ADC药物也是具有广泛通用性的选择（例如芦康沙妥珠单抗）； （4）由于继发耐药之后EGFR还在，如果复查及时，在耐药之初就发现，仍旧是大部分原有变异类型+少部分耐药类型，除了常规治疗中的原有靶向药联合化疗或者小分子抗血管药，选择围绕EGFR的新的治疗方法也是可行的，例如EGFR的mRNA疫苗临床、EGFR-Protac（水解酶标记）药物临床。 （二）EGFR 20ins突变 这里先提醒大家，EGFR的第20外显子是发生突变最复杂的一个外显子，前文提到的原发敏感型的768错义、继发耐药出现的T790M、C797S等都是在第20外显子，大家不要看到20外显子就以为是插入突变，只用发生在第20外显子的某一区域出现ins或dup的描述才是插入突变。 EGFR 20外显子前端插入（密码子数小于769），初始靶向药可能选择EGFR二代药或者三代药，继发耐药之后如果未查明或基因检测还是仅有20ins，可以考虑更换为泛ERBB抑制剂（注意，这个是正式的名字，但大家习惯叫成“20ins专用药”），包括莫博赛替尼（国内退市）、舒沃替尼，还有众多正在临床研究或暂停临床研究的药物，这些药物都是EGFR和HER-2的双靶点药物，并非专门为EGFR 20ins而设计，只是在EGFR 20ins上恰好有效率比较高，而同类药物吡咯替尼则用在了HER-2的激活型突变上（一般是19或20外显子）。 EGFR 20外显子后端插入（密码子数大于768），初始靶向药选择EGFR二代药或者三代药的有效率很低，所以就直接选择泛ERBB抑制剂，而前插也可能直接或序贯选择泛ERBB抑制剂，这类药物耐药之后的研究信息比较少，其中已经暂停开发的Poziotinib（习惯音译为波齐替尼）曾有一个研究，继发耐药之后有出现T790M、MET扩增，但比例不高，很多是不明原因耐药，耐药之后较多选择化疗（可能联合免疫）。 （三）MET-14跳跃突变或MET扩增 原发的MET激活，一般选择Ib型MET抑制剂，无论是卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼，其有效率都足够高，副作用侧重点有所不同，继发耐药的时候，往往出现的原因只有MET 1228或1230错义突变，其中有一部分是MET II型抑制剂Cabozantinib（习惯音译卡博替尼，编号昵称184）的有效可控靶点，其他II型抑制剂近几年都没有值得关注的消息出现，新药研发的同志们需要加把劲啊。 （四）ALK融合 一代药：克唑替尼等 二代药：阿来替尼、塞瑞替尼 “二代半”：布格替尼、恩沙替尼 三代药：洛拉替尼 ALK融合继发耐药的原因说起来比较简单，因为这个基因变异比较好“驯服”，上一代药物继发耐药之后60-70%的机会出现ALK错义突变恰好落在下一代的药物范围之内，极少数情况出现“跳代”，例如一代药耐药之后出现三代药有效而二代药无效的1202错义靶点，也有少部分旁路激活或下游激活，例如出现MET扩增、BRAF突变、KRAS突变、PIK3CA突变等，因此，ALK融合继发耐药之后往往直接“升代”，有条件可以对进展病灶活检并且基因检测（只能二代测序，甚至加做MET的FISH，不要做此处无意义的PCR）坐实所选药物的有效率。 ALK融合三代药继发耐药之后，大概率出现ALK复合突变，即两个甚至三个ALK突变同时存在，导致三代药耐药，这是ALK四代药需要解决的问题，截止发文，国内还未开展此类临床，有条件的朋友可以跨国报名，但最好提前通过基因检测确认，毕竟三代耐药之后还有ALK之外其他基因层面的原因，这些都是四代药无法解决的。 （五）ROS1融合 一代药：克唑替尼、恩曲替尼等 “一代半”：洛拉替尼 二代药：瑞普替尼、他雷替尼等 ROS1融合目前还没有普遍采用一线直接二代药，因此我们直接讨论一代药的继发耐药就可以： 一代药的互换没有意义，恩曲替尼不是ROS1的二代药，克唑替尼耐药之后换恩曲替尼有极个别患者不明原因获益，但是每个月我都能很痛心地看见有人换了之后病情加重，ROS1融合的继发耐药原因大概率是新增ROS1错义突变，而这些错义突变有20-30%落在洛拉替尼的可控范围内，有50%以上落在二代药瑞普替尼、他雷替尼的范围内，尤其是高频出现的G2032R突变是二代药有效而洛拉替尼无效的。ROS1融合继发耐药也有少部分旁路激活或下游激活，例如出现MET扩增、NTRK融合、BRAF突变、KRAS突变等，结合上面说的ROS1错义突变类型也不明确，有条件对进展病灶活检可以考虑安排二代测序的基因检测（只能二代测序，甚至加做MET的FISH，不要做此处无意义的PCR）。 （六）RET融合 一代药：普拉替尼、塞普替尼 RET融合自从用了专用药物之后，很少在选择含抗血管的多靶点药物，那么，我们就只说普拉替尼和/或塞普替尼耐药之后可能选择的药物。 通过基因检测显示，RET融合继发耐药之后有三个主要原因： （1）RET融合继发错义突变，主要是RET 804、RET 810两个密码子的错义突变，这是RET二代药的研发目标； （2）MET扩增，出现之后主要考虑联合MET Ib型抑制剂，少数患者直接选择更换为Cabozantinib（音译为卡博替尼，注意，卡博替尼对RET的伴侣基因有选择性，KIF5B、TRUM33高度敏感，CCDC6、ERC1无效）； （3）BRAF V600E突变，这是一个早就有药的下游激活型驱动基因，但是令人苦恼的是，有效率较高又纳入医保的曲美替尼联合达拉非尼，在继发耐药的时间点还需再联合原驱动基因的靶向药，耐受性是一个巨大考验。 这里需要说明的是，不同于另外两个融合驱动基因ALK、ROS1在一代耐药自后二代药命中率那么高，从现在的数据来看，RET融合耐药之后继发错义突变的几率不足三分之一，也就是说，大家无论是参加二代药临床还是自己找药，都最要经过基因检测确定方向在说，就在本文发文之前的RET融合继发耐药的6位基因检测的朋友，2人RET继发错义、1人继发MET扩增、1人不明原因、2人BRAF突变，盲目参加二代药临床获益几率可能不足三分之一。 大家做的什么基因检测明确了耐药原因从而精准用药呢？ 扫描下方二维码，添加小助手就可以联系，如果你已经添加肺腾顾问天鹅羽的好友，也可以直接联系。基因检测之后，我会结合治疗过程，给每一份检测结果提供详细解读。 |
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