南京医科大学第一附属医院心内科 李新立 顾凯
摘要：心肌病是由各种病因主要是遗传因素引起的一组异质的心肌病变，最终大多导致心力衰竭或死亡，主要包括扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病和限制型心肌病等。心肌病的诊断主要依靠超声心动图和心脏核磁共振检查，必要时结合分子生物学进行基因学筛查，治疗的主要目的是改善症状和预后，防治室性心律失常及猝死的发生。近年来，有些心电学技术如微伏级T波电交替可能对心源性猝死发生的危险分层及指导ICD的植入有一定的预测性价值。
关键词：心肌病；肥厚型心肌病；扩张型心肌病；致心律失常性右室心肌病；限制型心肌病；室性心律失常；心源性猝死；微伏级T波电交替
前 言
1995 年世界卫生组织[1]将心肌病定义为“伴心功能不全的心肌的疾病”。美国心脏病协会( American Heart Association， AHA) 的《心肌病的当代定义与分类(2006)》[2]给心肌病的定义为，由各种病因主要是遗传因素引起的一组异质的心肌病变 ，包括心脏机械和电活动的异常 ，常常表现为心室不适当的肥厚或扩张；可以单纯局限于心脏 ，也可以是全身系统性疾病的一部分，最终大多导致心力衰竭或死亡。
1、分类
心肌病分为[1]：肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy， HCM）、扩张型心肌病（Dilated cardiomyopathy， DCM）、限制型心肌病（Restrictive Cardiomyopathy， RCM）、致心律失常性右室心肌病（Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia， ARVC/D）以及未分类的心肌病（Unclassified cardiomyopathies）。美国心脏病协会( American heart association， AHA) 的《心肌病的当代定义与分类(2006)》将心肌病分为原发性和继发性两大类。原发性心肌病又分为遗传性、获得性和混合型三类：遗传性原发性心肌病包括HCM、ARVC/D、左室致密化不全（LVNC）、传导系统缺陷、线粒体心肌病以及离子通道病等；获得性性原发性心肌病包括炎症性、应激性、心动过速所致心肌病等；获得性原发性心肌病包括DCM、RCM等。继发性心肌病包括浸润性疾病、蓄积性疾病、中毒性疾病、心内膜疾病、炎症性疾病、内分泌疾病、心面综合征、神经肌肉性/神经性疾病、营养缺乏性疾病、自身免疫性疾病/胶原病、电解质平衡紊乱及癌症治疗时等原因导致的心肌疾病。
中华医学会心血管病分会于2007年公布的《心肌病诊断与治疗建议》[3]，建议将原发性心肌病分类和命名为扩张型心肌病（DCM）、肥厚型心肌病（HCM）、致心律失常性右室心肌病（ARVC/D）、限制型心肌病（RCM）和未定型心肌病五类。病毒性心肌炎演变为扩张型心肌病属继发性，左室心肌致密化不全纳入未定型心肌病。有心电紊乱和重构尚无明显心脏结构和形态改变，如遗传背景明显的WPW综合征，长、短QT 综合征，Brugada 综合征等离子通道病暂不列入原发性心肌病分类。
1．1 扩张型心肌病
扩张型心肌病是一组以左心室或双心室心腔扩大为特征、并伴有左室收缩功能障碍的心肌病，室壁厚度一般在正常范围，患者的最终转轨通常是泵衰竭或者猝死。DCM常通过二维超声心动图诊断，诊断标准[3]为左心室舒张末期内径（LVEDd）＞55mm(男) 、50mm（女），左心室射血分数（LVEF）＜45%或短轴缩短率（FS）＜25%，按体表面积计算LVEDd＞2.7cm/m2。DCM的发病率为1:2500，是全球心脏移植的第三大病因。
大多数DCM为特发性，约占50%；有30%-50%有基因突变和家族遗传背景；扩张型心肌病可述及的病因包括传染源、毒素、酗酒、 化疗药物、 金属或化合物、 自身免疫性和系统性疾病、 嗜铬细胞瘤、 神经肌肉障碍、线粒体病、内分泌代谢性和营养性疾病等。病毒感染是大多数所谓“特发性”DCM的病因，以往认为科萨奇病毒感染占DCM病因的大多数[4]，而Kuhl等人[5]发现，73%的DCM患者合并细小病毒B19、人类疱疹病毒6（HHV6）感染，但这种理论仍有争议，因为这两种病毒在正常人体内的检出率也非常高。因此，Kuhl等人[6]发现，β干扰素治疗DCM患者可以改善心脏收缩功能。自身免疫也参与了DCM的疾病过程，包括抗α-肌球蛋白抗体[7]，抗β1肾上腺素受体抗体[8]，心脏肌钙蛋白I抗体[9]、抗Na-K-ATPase抗体等。家族性DCM主要通过常染色体显性遗传，与有收缩性的肌节蛋白的突变有关，有20个以上的基因与之有关，AHA (anti-heart autoantibodies)[10]可以在30%的家族性DCM患者中检测到，对于患者亲属发生DCM有一定预测作用，是DCM进展的独立预测因子。
DCM导致左室收缩功能降低、进行性心力衰竭、室性和室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞和猝死。DCM是心肌疾病的常见类型，是心力衰竭的第三位原因。DCM患者5年生存率仅为15-50%，其直接死因主要为泵衰竭和室性心律失常导致的心源性猝死（Sudden Cardiac Death， SCD）。因此针对DCM的临床治疗主要包括改善症状和改善预后两个方面。治疗包括病因治疗、规范化抗心衰治疗、ICD、CRT/CRT-D、心脏辅助装置、体外膜肺氧合支持疗法、心脏移植、干细胞移植、连续性血压净化技术、免疫治疗等。
1.2． 肥厚型心肌病
肥厚型心肌病是最常见的心肌病，发病率约1:500，约60%的患者有可询及的家族史，呈常染色体显性遗传[11]。HCM是原发于心肌的遗传性疾病，心室肥厚是诊断依据，需排除高血压等疾病和运动员心脏肥厚。临床表现多样，无症状，轻度胸闷、心悸、呼吸困难，恶性室性心律失常，心力衰竭，心房颤动伴栓塞，青少年时期猝死等。病理改变涉及心肌细胞和结缔组织两个方面，心肌结构紊乱、间质纤维化，肥大心肌细胞与无序的核相互卷曲，局限性或弥散性间质纤维化，胶原骨架无序和增厚，心肌内小血管壁增厚等形态异常，见图1[12]。
诊断方法主要有以下四种：（1）超声心动图（M型、二维、彩色多普勒）， 观察心脏结构与功能， 流出道压差。目前仍是肥厚型心肌病诊断最常用， 最可靠， 最经济的方法。（2）心脏核磁：可观察局部心肌肥厚， 注射扎造影剂可观察疤痕， 纤维化， 定量观察肥厚程度， 对一些超声不能明确诊断的患者特别有用。但若患者太胖， 或有“ 幽门恐惧症” 则心脏核磁检查效果不好， 是目前最敏感、可靠的无创诊断方法。（3）心电图改变：不特异。电压与心脏肥厚程度无关联性。但心电图改变出现远比超声表现早， 是青年人肥厚型心肌病的早期诊断线索。（4）基因诊断早， 准确性， 敏感性高， 是肥厚型心肌病诊断的金标准。但携带基因突变患者， 并不一定出现心肌病的临床表现。有些尚不能找到心肌病相应的基因突变。目前已知HCM至少与12个基因有关，其中编码β蛋白重链基因突变最为常见，目前的文献报告，至少有430种个体变异与之相关[13]。
HCM的治疗有：药物治疗包括β受体阻断剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂可改善症状、胺碘酮用于心律失常的治疗；外科切除最肥厚部位心肌用于治疗伴有重度左室流出道梗阻的HCM患者；酒精化学消融用于替代外科手术，用于无法耐受手术的伴有左室流出道梗阻的HCM患者；DDD植入一定程度上可减轻梗阻症状；ICD植入用于有猝死高危因素的患者；终末期患者则可以考虑心脏移植。2003年ACC/ESC公布了HCM的处理流程[14]，Elliott等人[12]则于2004年公布了另一种处理流程，这两种流程大体相似。除了药物治疗外，唯一具有明确疗效并且被指南推荐的治疗手段是外科手术，表1显示了外科手术和酒精化学消融术的区别。
约有25%的肥厚型心肌病患者寿命几乎不受影响，而有些患者则属于猝死高危人群，这类患者需要植入ICD。表2示HCM猝死危险分层。
图1. 肥厚型心肌病患者心肌病理（左）及心脏二维超声心动图（右）
图2. 2003年ACC/ESC肥厚型心肌病指南[14]
图3. 2004年Elliott等[12]在Lancet上发表的HCM处理流程
表1. HCM心肌切除术和滑雪消融术疗效比较
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参数 |
心肌切除 |
化学消融 |
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手术死亡率 |
1%-2% |
1%-2% |
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压差降低(静息时) |
至10mmHg以下 |
至25mmHg以下 |
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主观症状 |
好转 |
好转 |
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客观症状 |
好转 |
好转 |
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解剖学以外效果 |
有 |
不确定 |
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需要起搏器植入 |
1%-2% |
5-10% |
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手术例数 |
X |
15-20X |
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猝死（长期随访） |
非常低 |
不确定 |
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随访年限 |
40年以上 |
约6年 |
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心肌内疤痕 |
无 |
有 |
表2. HCM心源性猝死危险分层
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主要危险因素 |
可能个体危险因素 |
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心脏骤停（室颤） |
房颤 |
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自发性持续性室速 |
心肌缺血 |
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猝死家族史 |
LVOT梗阻 |
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不明原因晕厥 |
高危突变 |
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室壁厚度≥30mm |
剧烈运动/竞技比赛 |
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活动时血压反应不佳 |
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非持续性室速(Holter) |
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1.3． 致心律失常性右室心肌病
致心律失常性右室心肌病又称为右室心肌病、致心律失常性右室发育不良，是一种右室发育不良导致的心肌疾病。1977年Fontaine等首次描述该病。ARVC/D是一种以心律失常、心力衰竭及心源性猝死为主要表现的非炎性非冠状动脉心肌疾病，多见于青少年时期。患者右心室常存在功能及结构异常，以右室心肌，特别是右室游离壁心肌逐渐被脂肪及纤维组织替代为特征。ARVC/D遗传和家族背景明显。
ARVC/D的诊断依靠心电图、二维超声心动图、心脏核磁共振和心肌活检，其中，心脏核磁共振目前被认为是诊断ARVC/D的金标准。表3列出了1994[15]年和2009年[16]ARVC/D的诊断标准。
表3. ARVC/D诊断标准的专家共识对比
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1994年诊断标准 |
2009年诊断标准 |
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Ⅰ.整体和/或局部运动障碍和结构改变 主要条件 严重的右室扩张和/或射血分数降低而没有（或仅仅轻度改变）左室正常 局限性右室室壁瘤（舒张期局部膨出，无运动或运动障碍） 右室严重的节段性扩张 |
Ⅰ整体和/或局部运动障碍和结构改变 主要条件（二维超声） 右室局部无运动、运动减低或室壁瘤，伴有以下表现之一： 胸骨旁长轴（PLAX）≥32 mm 胸骨旁短轴（PSAX）≥36 mm 面积变化分数（FAC）≤33％ 主要条件（MRI） 右室局部无运动、运动减低或右室收缩不协调，伴有以下表现之一： 右室舒张末容积（RVEDV/BSA）≥110ml/m2（男）；≥100 ml/m2（女） 或右室射血分数（RVEF）≤40％ 主要条件（右室造影） 右室局部无运动、运动减低或室壁瘤 |
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次要条件 轻度整体性右室扩张和/或射血分数降低而左室正常 右室轻度节段性扩张 右室局部运动幅度降低 |
次要条件 右室局部无运动或运动减低，伴有以下表现之一： 胸骨旁长轴（PLAX）≥29 mm 胸骨旁短轴（PSAX）≥32 mm 面积变化分数（FAC）≤40％ 次要条件（MRI） 右室局部无运动、运动减低或右室收缩不协调，伴有以下表现之一： 右室舒张末容积（RVEDV/BSA）≥100ml/m2（男）；≥90 ml/m2（女） 或右室射血分数（RVEF）≤45％。 |
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Ⅱ.室壁组织学特征 主要条件 心内膜活检发现纤维脂肪组织代替心肌细胞 |
Ⅱ.室壁组织学特征 主要条件 至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞<60％（或估计<50％），伴有纤维组织取代右室游离壁心肌组织，伴有或不伴有脂肪组织取代心肌组织。 次要条件 至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞60％-75％（或估计50％-65％），伴有纤维组织取代右室游离壁心肌组织，伴有或不伴有脂肪组织取代心肌组织。 |
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Ⅲ.复极异常 次要条件 右胸导联T波倒置（V2、V3）（12岁以上；不伴右束支传导阻滞） |
Ⅲ.复极障碍 主要条件 右胸导联T波倒置（V1、V2、V3），或14岁以上，不伴右束支传导阻滞，QRS≥120ms 次要条件 V1和V2导联T波倒置（14岁以上，不伴右束支传导阻滞），或V4、V5、或V6导联T波倒置 V1、V2、V3和V4导联T波倒置（14岁以上，伴有完全性右束支传导阻滞） |
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Ⅳ.除极/ 传导异常 主要条件 Epsilon波或右胸导联（V1~V3）局部QRS波延长（>110ms） |
Ⅳ.除极/ 传导异常 主要条件 右胸导联（V1~V3）Epsilon波（在QRS综合波终末至T波之间诱发出低电位信号） |
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次要条件 晚电位（信号平均心电图） |
次要条件 标准心电图无QRS波群增宽，QRS<110ms情况下，信号平均心电图至少1/3参数显示出晚电位： QRS滤过时程≥114 msec <40μV QRS终末时程(LAS) ≥38 msec 终末40 msec RMS电压≤20μV 测量V1或V2或V3导联QRS末端包括R波初始，QRS终末激动时间≥55 msec，无完全性LBBB |
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Ⅴ.心律失常 次要条件 左束支传导阻滞型VT（持续性和非持续性）（ECG、Holter或运动试验） 频发室性早搏（24h大于1000个） |
Ⅴ.心律失常 主要条件 持续性或非持续性左束支传导阻滞型室性心动过速，伴电轴向上（II、III、avF QRS负向或不确定，avL正向） |
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次要条件 持续性或非持续性右室流出道型室性心动过速，LBBB型室性心动过速，伴电轴向下（II、III、avF QRS正向或不确定，avL负向），或电轴不明确。 Holter显示室性早搏24h大于500个 |
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Ⅵ.家族史 主要条件 尸检或手术确诊为家族性ARVD/C |
Ⅵ.家族史 主要条件 一级亲属中按照目前诊断标准有明确诊断为ARVC/D的患者 一级亲属有尸检或手术确诊为ARVD/C的患者 经评估明确患者具有ARVC/D致病基因的有意义的突变 |
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次要条件 可疑ARVD/C引起的早年猝死家族史（<35岁） 家族史（符合目前诊断标准的临床诊断） |
次要条件 一级亲属中有可疑ARVC/D患者但无法证实，而就诊患者符合目前诊断标准 可疑ARVD/C引起的早年猝死家族史（<35岁） |
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ARVD/C诊断标准：具备2项主要条件，或1项主要条件加2项次要条件，或4项次要条件。 |
ARVD/C诊断标准：具备2项主要条件，或1项主要条件加2项次要条件，或4项次要条件。 临界诊断：具备1项主要条件和1项次要条件，或3项不同方面的次要条件。 可疑诊断：具备1项主要条件或2项不同方面的次要条件。 |
ARVC/D的治疗包括药物治疗、经导管射频消融术、ICD植入和心脏移植等，其中，ICD是唯一有效预防心源性猝死的治疗手段，心脏移植用于出现心力衰竭的终末期患者。
1.4． 限制型心肌病
限制型心肌病累及心肌，致左室舒张功能受限，通常不累及收缩功能，至少早期不累及。RCM发病率低，多种病因可导致，最常见的淀粉样变性、糖原累积病等，通常受累的部位为心肌及心内膜。RCM可呈家族型发病，和TTR变异有关。临床遇到难治性心衰患者应当考虑此病。活组织检查是诊断该疾病的最重要手段，镜下可见纤维素沉着，免疫荧光染色可见lambda轻链。此病主要和肥厚型心肌病及缩窄性心包炎鉴别。该疾病诊断困难，处理棘手，预后不良。
图4. 心肌淀粉样变患者淀粉纤维沉着（左）和lambda轻链（右）
2、心肌病猝死及SCD非创伤性预测手段
心源性猝死（Sudden Cardiac Death， SCD）的概念目前尚未完全统一，主要的争议和区别在于从出现症状到死亡的时间：一般的教科书使用24小时作为标准，而有的文献和研究则使用1小时作为标准。心肌病患者的最终转归往往有两种，即泵衰竭和心律失常所致心源性猝死。由于心肌的原发性或者继发性病变，心肌内跨膜点活动复极的不均一性，导致心室内折返机制主导的室性心律失常。
因此，针对心肌病患者，尤其是DCM、HCM及ARVC/D患者，最重要的治疗目的即为SCD的预防。目前对SCD的预防有明确作用的手段除了上游药物治疗外，植入式心脏复律除颤器（ICD）是最为有效的手段。但由于ICD是植入式器械，价格昂贵，放电时患者焦虑痛苦。因此，ICD植入适应症评估非常重要。2008年ACC/AHA/HRS心脏节律紊乱器械治疗指南[17]对植入的适应证做了制定。临床医师应遵循指南指导实践。
目前心肌病非创伤性预测手段除了常规的心脏电活动及结构检查，即常规心电图、24小时动态心电图、运动负荷心电图、二维超声心动图等，还有一些非常规使用的心电学技术，包括心率变异性（HRV）、晚电位（LP）、心率震荡（HRT）、QT离散度（QTd）、T波峰-末间期（TPE）、T波电交替（TWA）、基于动态心电图的微伏级T波电交替（MTWA）等等。这些心电学技术指标的一个重要特征为，阴性预测价值大于阳性预测价值。
近年研究比较多的和SCD相关的无创性预测指标包括TWA和MTWA。自2002年Nearing和Verrier[18]公布基于Holter的MTWA以来，越来越受到心血管医师的重视，认为对猝死的危险分层和ICD植入的评估有一定的价值。但仍然有许多争议。Gold等[19]分析SCD-HeFT数据，认为TWA对于临床决策无益；而2009年ABCD研究[20]对566位患者进行了1.6±0.6年后发现，MTWA在ICD植入术前的评估作用是明确的。
总 结
心肌病是临床上导致心力衰竭及猝死的重要疾病，临床上通过二维超声心动图、心电图及心脏核磁共振等手段可予以诊断，治疗策略主要为改善症状和预后，防治室性心律失常及猝死的发生。近年来，有些心电学技术如微伏级T波电交替可能对心源性猝死发生的危险分层及指导ICD的植入有一定的预测性价值。有待大规模相关临床研究来阐明微伏级T波电交替的实际价值。
