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多囊卵巢综合征

2012-08-31  名天

多囊卵巢综合征

 

 

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女常见的内分泌疾病之一。为雄激素升高引起无排卵及不孕的最常见原因。育龄妇女患病率为5%~21%。本病最早的报道是1844Chereau描述人卵巢硬化囊性改变。1935SteinLeventhal针对临床上具有月经稀少、闭经、多毛、不育、肥胖和双侧卵巢多囊性增大的病人,提出了Stein-Leventhal综合征的病名。但并非所有卵巢多囊变的病人都具有上述特点,故于1962年改称多囊卵巢综合征。1976Khan1980Burghen发现PCOS伴胰岛素抵抗。1981Swanson首次描述PCOS妇女的超声表现。PCOS具家族聚集特点,目前已进入分子生物学时期,寻找有关基因缺陷。

多囊卵巢综合征(PCOS)与多囊卵巢(PCO)要有所区别,它是二个不同的概念。PCO是所有PCOS的必备现象。但有PCO的不一定是PCOS,它可在正常妇女或儿童,部分低促性腺激素低性腺激素病人或PCOS相同家族成员中出现,并无雄激素过多症状,约占20%。但从无症状的PCO年轻妇女转为PCOS病人是通过卵巢外因素如胰岛素抵抗(IR)及高胰岛素血症。此外,多个囊肿与PCO也要区别,前者在青春期女孩中存在,典型的是超声下见到不同大小的卵泡分散在正个卵巢,它没有过多的间质。它是来自促性腺激素不完全脉冲剌激卵巢。当脉冲治疗维持24小时以上,可出现优势卵泡而抑制一组卵泡发育。而PCO是指卵巢上有10个以上2~8mm直径的卵泡成串如项练状排列在被膜下,卵巢中心间质明显增生呈高密度回声。有人认为增加的间质比囊肿数更重要,因PCOS患者血清雄激素浓度与间质有关,与囊肿数关系不大。

一、病因及发病机理

PCOS病因及发病机理十分复杂,尚未完全阐明。比较公认的特点有以下几个方面。

(一)   LH上升及FSH相对不足。

PCOS妇女中约40%发生LH分泌过多,导致不孕及流产率高。正常卵泡早期LH约为5 IU/L,如>10 IU/L则认为升高。至于LH水平升高的原因尚未定论。可能与GnRH脉冲频率增加,使LH持续处于正常卵泡中期或晚期水平。同时PCOS病人的垂体对GnRH的敏感性增加,且GnRH正相调节其受体,加上雌激素可使垂体促性腺激素细胞的反应性增加,故LH分泌幅度明显增加。LH升高的结局:1. 高水平LH可剌激卵泡膜细胞及间质细胞,使之产生过多的雄激素即雄烯二酮(A)和睾酮(T),雄激素可抑制SHBG在肝中合成(而雌激素及甲状腺素则是剌激SHBG产生的)。当SHBG降低,游离雄激素即增多,过多A转化为E1后,升高的E1反而剌激LHGnRH的敏感性,使LH继续增多,形成了PCOS中的恶性循环。 2. 卵泡期过高的LH诱导卵子过早发育,在排卵时卵子已老化,受精能力低,或着床困难,使不孕和流产率发生率高。有报道PCOS妇女的流产率为33%3. PCOS患者较高的LH峰,偶而可导致卵泡及卵子的发育,但不足以促发排卵或卵子成熟而未能排出,出现黄素化未破裂卵泡综合征(LUFS);4. 垂体分泌FSHLH的敏感性分离。垂体对GnRH反应出现脱敏现象,LH反应大,而FSH不敏感。由于持续增多的雌激素对FSH的负反馈大于LH,因而FSH处于低水平,表现为LH/FSH比例升高,通常>2~3。但FSH并非全部抑制,新的卵泡继续生长,但不能成熟,此类小卵泡的寿命可达数月,形成许多卵泡,即是多囊卵巢的基础。

(二)   高雄激素血症

50~90%的PCOS妇女有升高的雄激素水平。女性体内的雄激素主要有雄烯二酮(A)、睾酮(T)、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)及双氢睾酮(DHT)。AT大部分来自卵巢和肾上腺;DHEADHEAS几乎均来自肾上腺;DHTT经局部皮肤的5a还原酶作用转化而来。PCOS妇女高雄激素来源于以下三方面。

1.卵巢雄激素生成分泌过多  LH分泌过多、17羟化酶/17,20裂解酶活性亢进、高胰岛素血症,促使卵巢卵泡膜细胞及间质细胞合成大量睾酮(T)及雄烯二酮(A)。

2.肾上腺雄激素生成分泌过多  ACTH作剌激试验时,去氢表雄酮(DHEA)、17羟孕酮均有增强反应,说明肾上腺也有雄激素合成限速酶――17羟化酶/17,20裂解酶活性亢进,用肾上腺皮质激素抑制后,可使DHEA受抑制而水平降低,提示其肾上腺来源。

3.由周围组织的转化  来自卵巢主要是T和A,后者约25%来自肾上腺。体内T有1/3由卵巢直接合成,肾上腺并不直接合成T,约2/3血中的T由周围的雄激素前体转化而来。

高雄激素血症的结局:

1.雄激素抑制肝合成性激素结合球蛋白(SHBG),使循环中SHBG降低,游离T升高。过高浓度的睾酮转为双氢睾酮,在皮肤毛囊等终末器官发挥生物效应,出现痤疮多毛。

        2.雄激素作用与其浓度有关,低浓度促进芳香化酶活性及产生雌激素,在高浓度时,颗粒细胞易于将睾酮转化为更具活性的双氢睾酮,后者不能转化为雌激素,且可抑制芳香化酶活性和颗粒细胞LH受体形成,在卵泡局部雄激素达一定水平,即可抑制优势卵泡形成并导致卵泡闭锁。

        3.大量雄烯二酮在腺外芳香化为E1,而卵巢自身仅能合成少量E2,结果E1相当于卵泡中期水平,而E2相当于卵泡早期水平,而使E1/E2>1,二者比例倒置。E1E2一起形成一个无周期变化的雌激素环境而使反馈失调,引起无排卵、不孕、子宫内膜增生甚至癌变。

        4.对脂代谢的影响 血脂浓度受性别、遗传、年龄、肥胖程度等因素影响。雄激素过多引起的血脂改变主要有血甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B的升高,高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A的下降,导致患者动脉粥样硬化改变。

(三)   胰岛素抵抗(IR)与高胰岛素血症

所谓IR是指当机体内生理水平的胰岛素(INS)促进器官、组织和细胞吸收利用葡萄糖的效能下降,为维持相对正常的血糖水平,机体代偿性地增加INS含量形成高胰岛素血症。

Dunaif等提出,无论肥胖与否,至少50%PCOS妇女存在胰岛素抵抗。此外,大多数研究者还发现至少50%PCOS妇女伴肥胖。而肥胖的PCOS妇女约高达40%的糖耐量异常,有的报告为20%。此发病率明显高于普通人群中的5%~10%IR是发展为II型糖尿病的最大危险因素。有人报告在PCOS病人中发生II型糖尿病的约15%,而对照组为2.3%.

PCOS妇女为什么会出现高INS血症呢?可来自以下因素或几个因素的联合:b细胞产生IN量增加;靶细胞IR;或肝INS清除受损。

1INS是由胰腺b细胞分泌,其基因位于11p15.5PCOS病人在葡萄糖剌激后,b细胞分泌胰岛素增多。VNTR小卫星(variablle number tandem repeats minisatellite,为卫星DNA,它位于在染色体11p15.5上的胰岛素基因)直接涉及INS分泌的调节及对II型糖尿病的易感性。有人建议,VNTR小卫星的III型等位基因偏向于改变PCOS病人的胰岛素的分泌,而引起高IN血症及IR

2.靶细胞IR,即当给予INS后,细胞不反应。原因是受体的缺陷或对IN受体的自身抗体使IN与受体结合受损;或INS信号削弱,(此IN信号是通过酪氨酸激酶受体活化许多磷酸化和去磷酸化步骤)。但INS受体基因突变并未在多数PCOS妇女中存在,约50%PCOS病人有受体后的IN信号缺陷,这些妇女的INS受体持续经历丝氨酸磷酸化,并降低它的酪氨酸激酶活性。丝氨酸磷酸化的结果使INS信号终止。IN受体的丝氨酸磷酸化是高血糖引起IR的重要发病机制。但丝氨酸磷酸化的机制不清。

3.高IN血症的PCOS病人存在清除INS减少。可能高INS血症降低肝INS受体数或继发于高雄激素血症,高雄激素血症也降低肝脏的INS清除。

(四)   高胰岛素血症如何引起高雄激素血症及孰先孰后?

高浓度的INS可与I型胰岛素样生长因子(IGF-I)受体结合(因它的结构与INS受体相同)。因此,当阻断INS受体或其数量不足时,INS就与IGF-I受体结合。已知IGF-I增强LH剌激卵泡膜细胞产生雄激素的反应,故INS激活IGF-I受体后,将导致卵泡膜细胞产生雄激素过多。INS的另外二个作用是:高INS血症抑制肝脏合成SHBG并抑制肝脏产生胰岛素样生长因子结合蛋白-IIGFBP-I)。

有研究表明雄激素可引起高INS血症。但是大多数证据支持高INS血症为原发因素。特别是用GnRH-a使卵巢雄激素降低的实验并未改变高INS血症或IR,表明INS作用紊乱先于雄激素增加。其证据尚有:

1.  PCOS妇女INS,增加循环中雄激素(A)水平。

2.  给高雄激素妇女葡萄糖,增加循环INSA二者水平。

3.  体重降低可减少INSA二者水平,增加IGFBP-I水平。

4.  在体外,INS剌激卵泡膜细胞产生A

5.  使PCOS妇女的INS水平下降后就可降低A水平而对正常妇女不行。

(五)   其他

1PCOS患者不仅基础生长激素(GH)水平偏低,经左旋多巴(L-DA)兴奋后,GH上升的幅度亦降低。说明PCOS患者垂体GH储备功能不足。

2PCOS患者血清泌乳素水平(PRL)明显高于正常人,约有1/3达到高PRL血症的水平。此现象与多巴胺活性和数量不足有关。

3.肥胖因素,肥胖可加重青春期GHIGF-IINS分泌旺盛而导致高INS血症和IR。肥胖还可通过瘦素起作用。有人证明肥胖型PCOS者血瘦素明显高于非肥胖者,且与BMI正相关。卵泡膜细胞和颗粒细胞上有瘦素受体表达,提示瘦素可直接作用于卵巢。PCOS患者较高的瘦素水平可通过抑制IGF-I使颗粒细胞对FSH敏感性下降,使T转化为E2减少,而使T增加。PCOS肥胖可降低肝脏合成SHBG,使游离T增加。

4.与生长抑素(SS)的关系,SS通过降低垂体对GnRH的敏感性来降低LH导致上升的卵巢雄激素水平,使患者恢复正常内分泌环境。PCOS患者空腹时SS水平低于正常,这可能与空腹时高INS血症有关。

5.  与肾素-血管紧张素关系,

有人发现,PCOS 患者卵泡膜细胞分泌血管紧张素IIATII)高,可能与卵巢雄激素过多和卵泡发育障碍有关。                              

(六)与青春发动期的关系

PCOS往往起病于青春期。部分成年后转为正常,多数继续发展为典型PCOSPCOS的内分泌异常起始于肾上腺初现(比月经初现早二年左右)时,此时肾上腺功能旺盛,分泌过多的雄激素(与相关的酶增多有关),如持续不变或加强即形成PCOS

(六)   遗传因素

PCOS有家族聚集性提示遗传因素的作用。关于遗传方式,有认为是常染色体显性遗传及X性联遗传。二个关键基因中,除类固醇合成基因CVP11A是最大的易感基因外,就是胰岛素基因III型等位基因。

二、临床表现

(一)症状与体征

1.青春期发病

2.月经改变:经量少、月经稀发、闭经、功血等

3.无排卵、不孕。

4.多毛、痤疮、皮溢脂、脱发等高雄激素血症

5.肥胖,约50%PCOS 患者肥胖。体重指数:体重(公斤)/身高2(米2>25为肥胖。增多的脂肪多集中在上身,尤其腹部和内脏较明显,腰、臀围比率>0.83,形成向心性脂肪分布。降低体重可改善排卵。

5.多囊卵巢改变

6.黑棘皮症,当胰岛素抵抗合并雄激素过多时常出现黑棘皮症。

(二)血激素改变,测定内分泌激素时间应于月经来潮3~5d的清晨取血。

1LH水平高,LH>10IU/L; FSH水平正常或轻度减少; LH/FSH>2~3

2.雄激素:TA高,SHBG水平低

3.高INS血症:空腹或糖负荷后3 小时,血INS320mU/LINS指数以空腹血糖/空腹INS<4.5作为界线

4.其他:高PRL血症、高脂血症。

(三)超声检查

卵巢增大;2-8mm直径卵泡>10个沿卵巢呈项练状排列在被膜下;间质回声增强

(四)远期并发症

子宫内膜癌的危险性增加;心血管疾病:高血压、缺血性心脏病、心肌梗死;糖尿病

三、诊断与鉴别诊断

诊断 :由于PCOS高度异质性,诊断标准尚未统一。欧洲以超声所见为主要诊断依据;而在美国多依赖生化表现。我们较常用的标准是:月经异常;血LH/FSH>2~3/T水平升高;B超检查有PCO的典型改变。严格的诊断标准应具备上述异常表现中的3项方可诊断PCOS

鉴别诊断:

卵巢产生雄激素的肿瘤:如门细胞瘤、支持间质细胞瘤,可产生大量雄激素及有男性化表现等,可行B超、CT检查协助诊断。

肾上腺皮质增生:对促肾上腺皮质激素兴奋试验反应亢进。

四、治疗

(一)   促排卵药物治疗

1.克罗米芬(CC 从自然或人工诱发月经周期的第2~5天开始用,50~100mg/d, 5d,并测基础体温。如用CC150mg/d尚无排卵或六个排卵周期未妊娠的病人,为CC抵抗,应改其他方法。LH水平高、T高、IRSHBG低、超声异常明显,可使对CC反应差。对5天治疗无反应的病人可延长治疗至7天;或加用二甲双胍500mg/d逐渐增加至500mg,tid,因PCOS的发病机制中高INS血症是重要因素,二甲双胍属双胍类降糖药,可促进肠道对葡萄吸收,促进糖的无氧酵解,减少肝糖元异生,改善糖代谢;或加低剂量地塞米松,它可降低肾上腺雄激素分泌且增强FSH合成与分泌;加HCG;亦有加GnRH脉冲治疗;当存在泌乳伴无排卵可加溴隐亭。

2.低剂量促卵泡素(FSH)渐增方案

 CC抵抗,应采用促卵泡素促排卵。从月经周期或黄体酮撤退出血第3天开始用FSH75IU,超声检查监护,至卵泡直径至少12mmE2水平较基础值增加一倍,剂量不再增加,当卵泡直径达18mm,加HCG 5000IU-10000IU使卵母细胞成熟和排卵。但如同时有三个卵泡大于16mm或六个卵泡大于13mmE2超过3000pmol/L不用HCG,以避免卵巢过度剌激综合征(OHSS)并转IVF中心。如用药10天无卵泡生长,则FSH增加半支,每7天调正剂量一次,直至缺乏卵泡生长止。如用一支有多个卵泡发育,下个周期改用半支/d

3.促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a):是一种GnRH九肽类似物,开始应用时可使FSHLH释放增加,持续应用可抑制LH峰,避免卵细胞过早黄素化,与hMG合用促使卵泡发育,改善卵细胞质量,提高妊娠率。

(二)   辅助生育治疗

对单纯促排卵治疗不能妊娠时,可采用体外受精-胚胎移植方法。

(三)   手术治疗

卵巢楔形切除目前基本不采用,因术后盆腔粘连影响妊娠。目前多采用腹腔镜下手术。方法有卵泡烧灼术、卵巢激光打孔术。许多妊娠发生在腹腔镜术后1~6个月。手术简单、损伤小、恢复快,术后粘连相对少。

(四)   多毛的治疗

1.  口服避孕药:达因-35,每片含醋酸环丙孕酮2mg,炔雌醇35mg,醋酸环丙孕酮竞争靶器官雄激素受体,因而具有较强的抗雄激素作用,其孕激素抗促性腺激素的效应,抑制垂体LH的合成与释放,减少卵巢泡膜细胞分泌的雄激素,加上抑制细胞色素P450依赖的类固醇合成过程,使雄激素减少。适用于PCOS患者。每天一片,连服21天。从月经或撤退出血第5天开始服。

2.  安体舒通:可抑制卵巢和肾上腺合成雄激素,与睾酮竞争毛囊雄激素受体,每日口服50~200mg

(五)   INS血症的治疗

二甲双胍 通过降低空腹血INS水平,使LH下降,剌激SHBG合成,使血中游离T减少,在一定程度上阻断了高INS和高雄激素血症的恶性循环。且可改善脂蛋白状况使体重减轻。

(六)   超重与肥胖的治疗  

控制饮食,适当增加运动量,至少要使体重下降原来体重的5%,可减轻高INS血症和高雄激素血症,引起月经改善,排卵,甚至妊娠。

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