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多囊卵巢综合征 多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女常见的内分泌疾病之一。为雄激素升高引起无排卵及不孕的最常见原因。育龄妇女患病率为5%~21%。本病最早的报道是1844年Chereau描述人卵巢硬化囊性改变。1935年Stein及Leventhal针对临床上具有月经稀少、闭经、多毛、不育、肥胖和双侧卵巢多囊性增大的病人，提出了Stein-Leventhal综合征的病名。但并非所有卵巢多囊变的病人都具有上述特点，故于1962年改称多囊卵巢综合征。1976年Khan及1980年Burghen发现PCOS伴胰岛素抵抗。1981年Swanson首次描述PCOS妇女的超声表现。PCOS具家族聚集特点，目前已进入分子生物学时期，寻找有关基因缺陷。 多囊卵巢综合征（PCOS）与多囊卵巢（PCO）要有所区别，它是二个不同的概念。PCO是所有PCOS的必备现象。但有PCO的不一定是PCOS，它可在正常妇女或儿童，部分低促性腺激素低性腺激素病人或PCOS相同家族成员中出现，并无雄激素过多症状，约占20%。但从无症状的PCO年轻妇女转为PCOS病人是通过卵巢外因素如胰岛素抵抗（IR）及高胰岛素血症。此外，多个囊肿与PCO也要区别，前者在青春期女孩中存在，典型的是超声下见到不同大小的卵泡分散在正个卵巢，它没有过多的间质。它是来自促性腺激素不完全脉冲剌激卵巢。当脉冲治疗维持24小时以上，可出现优势卵泡而抑制一组卵泡发育。而PCO是指卵巢上有10个以上2~8mm直径的卵泡成串如项练状排列在被膜下，卵巢中心间质明显增生呈高密度回声。有人认为增加的间质比囊肿数更重要，因PCOS患者血清雄激素浓度与间质有关，与囊肿数关系不大。 一、病因及发病机理 PCOS病因及发病机理十分复杂，尚未完全阐明。比较公认的特点有以下几个方面。 （一） LH上升及FSH相对不足。 PCOS妇女中约40%发生LH分泌过多，导致不孕及流产率高。正常卵泡早期LH约为5 IU/L，如>10 IU/L则认为升高。至于LH水平升高的原因尚未定论。可能与GnRH脉冲频率增加，使LH持续处于正常卵泡中期或晚期水平。同时PCOS病人的垂体对GnRH的敏感性增加，且GnRH正相调节其受体，加上雌激素可使垂体促性腺激素细胞的反应性增加，故LH分泌幅度明显增加。LH升高的结局：1. 高水平LH可剌激卵泡膜细胞及间质细胞，使之产生过多的雄激素即雄烯二酮（A）和睾酮（T），雄激素可抑制SHBG在肝中合成（而雌激素及甲状腺素则是剌激ＳＨＢＧ产生的）。当SHBG降低，游离雄激素即增多，过多A转化为E1后，升高的E1反而剌激LH对GnRH的敏感性，使LH继续增多，形成了PCOS中的恶性循环。 2. 卵泡期过高的LH诱导卵子过早发育，在排卵时卵子已老化，受精能力低，或着床困难，使不孕和流产率发生率高。有报道PCOS妇女的流产率为33%；3. PCOS患者较高的LH峰，偶而可导致卵泡及卵子的发育，但不足以促发排卵或卵子成熟而未能排出，出现黄素化未破裂卵泡综合征（LUFS）；4. 垂体分泌FSH及LH的敏感性分离。垂体对GnRH反应出现脱敏现象，LH反应大，而FSH不敏感。由于持续增多的雌激素对FSH的负反馈大于LH，因而FSH处于低水平，表现为LH/FSH比例升高，通常>2~3。但FSH并非全部抑制，新的卵泡继续生长，但不能成熟，此类小卵泡的寿命可达数月，形成许多卵泡，即是多囊卵巢的基础。 （二） 高雄激素血症 约50％~90％的PCOS妇女有升高的雄激素水平。女性体内的雄激素主要有雄烯二酮（A）、睾酮（T）、脱氢表雄酮（DHEA）、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）及双氢睾酮（DHT）。A和T大部分来自卵巢和肾上腺；DHEA和DHEAS几乎均来自肾上腺；DHT是T经局部皮肤的5a还原酶作用转化而来。PCOS妇女高雄激素来源于以下三方面。 1．卵巢雄激素生成分泌过多 LH分泌过多、17羟化酶／17,20裂解酶活性亢进、高胰岛素血症，促使卵巢卵泡膜细胞及间质细胞合成大量睾酮（T）及雄烯二酮（A）。 2．肾上腺雄激素生成分泌过多 用ACTH作剌激试验时，去氢表雄酮（DHEA）、17羟孕酮均有增强反应，说明肾上腺也有雄激素合成限速酶――17羟化酶／17,20裂解酶活性亢进，用肾上腺皮质激素抑制后，可使DHEA受抑制而水平降低，提示其肾上腺来源。 3．由周围组织的转化 来自卵巢主要是Ｔ和Ａ，后者约25%来自肾上腺。体内Ｔ有1/3由卵巢直接合成，肾上腺并不直接合成Ｔ，约2/3血中的Ｔ由周围的雄激素前体转化而来。 高雄激素血症的结局： １．雄激素抑制肝合成性激素结合球蛋白（SHBG），使循环中SHBG降低，游离Ｔ升高。过高浓度的睾酮转为双氢睾酮，在皮肤毛囊等终末器官发挥生物效应，出现痤疮多毛。 ２．雄激素作用与其浓度有关，低浓度促进芳香化酶活性及产生雌激素，在高浓度时，颗粒细胞易于将睾酮转化为更具活性的双氢睾酮，后者不能转化为雌激素，且可抑制芳香化酶活性和颗粒细胞ＬＨ受体形成，在卵泡局部雄激素达一定水平，即可抑制优势卵泡形成并导致卵泡闭锁。 ３．大量雄烯二酮在腺外芳香化为E1，而卵巢自身仅能合成少量E2，结果E1相当于卵泡中期水平，而E2相当于卵泡早期水平，而使E1/E2>1，二者比例倒置。E1和E2一起形成一个无周期变化的雌激素环境而使反馈失调，引起无排卵、不孕、子宫内膜增生甚至癌变。 ４．对脂代谢的影响 血脂浓度受性别、遗传、年龄、肥胖程度等因素影响。雄激素过多引起的血脂改变主要有血甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白Ｂ的升高，高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白Ａ的下降，导致患者动脉粥样硬化改变。 （三） 胰岛素抵抗（IR）与高胰岛素血症 所谓IR是指当机体内生理水平的胰岛素（INS）促进器官、组织和细胞吸收利用葡萄糖的效能下降，为维持相对正常的血糖水平，机体代偿性地增加INS含量形成高胰岛素血症。 Dunaif等提出，无论肥胖与否，至少50%的PCOS妇女存在胰岛素抵抗。此外，大多数研究者还发现至少50%PCOS妇女伴肥胖。而肥胖的PCOS妇女约高达40%的糖耐量异常，有的报告为20%。此发病率明显高于普通人群中的5%~10%。IR是发展为II型糖尿病的最大危险因素。有人报告在PCOS病人中发生II型糖尿病的约15%，而对照组为2.3%. PCOS妇女为什么会出现高INS血症呢？可来自以下因素或几个因素的联合：b细胞产生IN量增加；靶细胞IR；或肝INS清除受损。 1．INS是由胰腺b细胞分泌，其基因位于11p15.5。PCOS病人在葡萄糖剌激后，b细胞分泌胰岛素增多。VNTR小卫星（variablle number tandem repeats minisatellite，为卫星DNA，它位于在染色体11p15.5上的胰岛素基因）直接涉及INS分泌的调节及对II型糖尿病的易感性。有人建议，VNTR小卫星的III型等位基因偏向于改变PCOS病人的胰岛素的分泌，而引起高IN血症及IR。 2．靶细胞IR，即当给予INS后，细胞不反应。原因是受体的缺陷或对IN受体的自身抗体使IN与受体结合受损；或INS信号削弱，（此IN信号是通过酪氨酸激酶受体活化许多磷酸化和去磷酸化步骤）。但INS受体基因突变并未在多数PCOS妇女中存在，约50%的PCOS病人有受体后的IN信号缺陷，这些妇女的INS受体持续经历丝氨酸磷酸化，并降低它的酪氨酸激酶活性。丝氨酸磷酸化的结果使INS信号终止。IN受体的丝氨酸磷酸化是高血糖引起IR的重要发病机制。但丝氨酸磷酸化的机制不清。 3．高IN血症的PCOS病人存在清除INS减少。可能高INS血症降低肝INS受体数或继发于高雄激素血症，高雄激素血症也降低肝脏的INS清除。 （四） 高胰岛素血症如何引起高雄激素血症及孰先孰后？ 高浓度的INS可与I型胰岛素样生长因子（IGF-I）受体结合（因它的结构与INS受体相同）。因此，当阻断INS受体或其数量不足时，INS就与IGF-I受体结合。已知IGF-I增强LH剌激卵泡膜细胞产生雄激素的反应，故INS激活IGF-I受体后，将导致卵泡膜细胞产生雄激素过多。INS的另外二个作用是：高INS血症抑制肝脏合成SHBG并抑制肝脏产生胰岛素样生长因子结合蛋白-I（IGFBP-I）。 有研究表明雄激素可引起高INS血症。但是大多数证据支持高INS血症为原发因素。特别是用GnRH-a使卵巢雄激素降低的实验并未改变高INS血症或IR，表明INS作用紊乱先于雄激素增加。其证据尚有： 1． 给PCOS妇女INS，增加循环中雄激素（A）水平。 2． 给高雄激素妇女葡萄糖，增加循环INS及A二者水平。 3． 体重降低可减少INS及A二者水平，增加IGFBP-I水平。 4． 在体外，INS剌激卵泡膜细胞产生A。 5． 使PCOS妇女的INS水平下降后就可降低A水平而对正常妇女不行。 （五） 其他 1．PCOS患者不仅基础生长激素（GH）水平偏低，经左旋多巴（L-DA）兴奋后，GH上升的幅度亦降低。说明PCOS患者垂体GH储备功能不足。 2．PCOS患者血清泌乳素水平（PRL）明显高于正常人，约有1/3达到高PRL血症的水平。此现象与多巴胺活性和数量不足有关。 3．肥胖因素，肥胖可加重青春期GH、IGF-I和INS分泌旺盛而导致高INS血症和IR。肥胖还可通过瘦素起作用。有人证明肥胖型PCOS者血瘦素明显高于非肥胖者，且与BMI正相关。卵泡膜细胞和颗粒细胞上有瘦素受体表达，提示瘦素可直接作用于卵巢。PCOS患者较高的瘦素水平可通过抑制IGF-I使颗粒细胞对FSH敏感性下降，使T转化为E2减少，而使T增加。PCOS肥胖可降低肝脏合成SHBG，使游离T增加。 4．与生长抑素（SS）的关系，SS通过降低垂体对GnRH的敏感性来降低LH导致上升的卵巢雄激素水平，使患者恢复正常内分泌环境。PCOS患者空腹时SS水平低于正常，这可能与空腹时高INS血症有关。 5． 与肾素-血管紧张素关系， 有人发现，PCOS 患者卵泡膜细胞分泌血管紧张素II（ATII）高，可能与卵巢雄激素过多和卵泡发育障碍有关。 （六）与青春发动期的关系 PCOS往往起病于青春期。部分成年后转为正常，多数继续发展为典型PCOS。PCOS的内分泌异常起始于肾上腺初现（比月经初现早二年左右）时，此时肾上腺功能旺盛，分泌过多的雄激素（与相关的酶增多有关），如持续不变或加强即形成PCOS。 （六） 遗传因素 PCOS有家族聚集性提示遗传因素的作用。关于遗传方式，有认为是常染色体显性遗传及X性联遗传。二个关键基因中，除类固醇合成基因CVP11A是最大的易感基因外，就是胰岛素基因III型等位基因。 二、临床表现 （一）症状与体征 1．青春期发病 2．月经改变：经量少、月经稀发、闭经、功血等 3．无排卵、不孕。 4．多毛、痤疮、皮溢脂、脱发等高雄激素血症 5．肥胖，约50%PCOS 患者肥胖。体重指数：体重（公斤）/身高2（米2）>25为肥胖。增多的脂肪多集中在上身，尤其腹部和内脏较明显，腰、臀围比率>0.83，形成向心性脂肪分布。降低体重可改善排卵。 5．多囊卵巢改变 6．黑棘皮症，当胰岛素抵抗合并雄激素过多时常出现黑棘皮症。 （二）血激素改变，测定内分泌激素时间应于月经来潮3~5d的清晨取血。 1．LH水平高，LH>10IU/L; FSH水平正常或轻度减少； LH/FSH>2~3 2．雄激素：T、A高，SHBG水平低 3．高INS血症：空腹或糖负荷后3 小时，血INS320mU/L。INS指数以空腹血糖/空腹INS<4.5作为界线 4．其他：高PRL血症、高脂血症。 （三）超声检查 卵巢增大；2-8mm直径卵泡>10个沿卵巢呈项练状排列在被膜下；间质回声增强 （四）远期并发症 子宫内膜癌的危险性增加；心血管疾病：高血压、缺血性心脏病、心肌梗死；糖尿病 三、诊断与鉴别诊断 诊断 ：由于PCOS高度异质性，诊断标准尚未统一。欧洲以超声所见为主要诊断依据；而在美国多依赖生化表现。我们较常用的标准是：月经异常；血LH/FSH>2~3和/或T水平升高；B超检查有PCO的典型改变。严格的诊断标准应具备上述异常表现中的3项方可诊断PCOS。 鉴别诊断： 卵巢产生雄激素的肿瘤：如门细胞瘤、支持间质细胞瘤，可产生大量雄激素及有男性化表现等，可行B超、CT检查协助诊断。 肾上腺皮质增生：对促肾上腺皮质激素兴奋试验反应亢进。 四、治疗 （一） 促排卵药物治疗 1．克罗米芬（CC） 从自然或人工诱发月经周期的第2~5天开始用，50~100mg/d, 共5d，并测基础体温。如用CC150mg/d尚无排卵或六个排卵周期未妊娠的病人，为CC抵抗，应改其他方法。LH水平高、T高、IR、SHBG低、超声异常明显，可使对CC反应差。对5天治疗无反应的病人可延长治疗至7天；或加用二甲双胍500mg/d逐渐增加至500mg,tid，因PCOS的发病机制中高INS血症是重要因素，二甲双胍属双胍类降糖药，可促进肠道对葡萄吸收，促进糖的无氧酵解，减少肝糖元异生，改善糖代谢；或加低剂量地塞米松，它可降低肾上腺雄激素分泌且增强FSH合成与分泌；加HCG；亦有加GnRH脉冲治疗；当存在泌乳伴无排卵可加溴隐亭。 2．低剂量促卵泡素（FSH）渐增方案 当CC抵抗，应采用促卵泡素促排卵。从月经周期或黄体酮撤退出血第3天开始用FSH75IU，超声检查监护，至卵泡直径至少12mm或E2水平较基础值增加一倍，剂量不再增加，当卵泡直径达18mm，加HCG 5000IU-10000IU使卵母细胞成熟和排卵。但如同时有三个卵泡大于16mm或六个卵泡大于13mm或E2超过3000pmol/L不用HCG，以避免卵巢过度剌激综合征（OHSS）并转IVF中心。如用药10天无卵泡生长，则FSH增加半支，每7天调正剂量一次，直至缺乏卵泡生长止。如用一支有多个卵泡发育，下个周期改用半支/d。 3．促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）：是一种GnRH九肽类似物，开始应用时可使FSH、LH释放增加，持续应用可抑制LH峰，避免卵细胞过早黄素化，与hMG合用促使卵泡发育，改善卵细胞质量，提高妊娠率。 （二） 辅助生育治疗 对单纯促排卵治疗不能妊娠时，可采用体外受精-胚胎移植方法。 （三） 手术治疗 卵巢楔形切除目前基本不采用，因术后盆腔粘连影响妊娠。目前多采用腹腔镜下手术。方法有卵泡烧灼术、卵巢激光打孔术。许多妊娠发生在腹腔镜术后1~6个月。手术简单、损伤小、恢复快，术后粘连相对少。 （四） 多毛的治疗 1． 口服避孕药：达因-35，每片含醋酸环丙孕酮2mg，炔雌醇35mg，醋酸环丙孕酮竞争靶器官雄激素受体，因而具有较强的抗雄激素作用，其孕激素抗促性腺激素的效应，抑制垂体LH的合成与释放，减少卵巢泡膜细胞分泌的雄激素，加上抑制细胞色素P450依赖的类固醇合成过程，使雄激素减少。适用于PCOS患者。每天一片，连服21天。从月经或撤退出血第5天开始服。 2． 安体舒通：可抑制卵巢和肾上腺合成雄激素，与睾酮竞争毛囊雄激素受体，每日口服50~200mg。 （五） 高INS血症的治疗 二甲双胍 通过降低空腹血INS水平，使LH下降，剌激SHBG合成，使血中游离T减少，在一定程度上阻断了高INS和高雄激素血症的恶性循环。且可改善脂蛋白状况使体重减轻。 （六） 超重与肥胖的治疗 控制饮食，适当增加运动量，至少要使体重下降原来体重的5%，可减轻高INS血症和高雄激素血症，引起月经改善，排卵，甚至妊娠。 |
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