Graves眼病的发病机制及其治疗策略

Graves眼病的发病机制及其治疗策略

罗  敏

(上海第二医科大学附属瑞金医院内分泌代谢病科；上海市内分泌研究所，上海  200025)

    摘要：目前研究认为Graves眼病(GO)的发病与一些遗传易感基因多态性及多种环境因素如吸烟有关，研究还发现一些新的与GO发生相关的自身抗原，如促甲状腺激素受体、线粒体琥珀酸脱氢酶的黄素蛋白亚基及肌集钙蛋白等。另外，甲状腺功能状态及Graves病治疗方法的选择均可影响GO的发生、发展。国外学者认为多数轻中度GO患者因有自愈倾向不需予以特殊的治疗，对于严重的GO患者应以糖皮质激素治疗为主，也可予以眶部放疗或  生长抑素类似物如奥曲肽治疗。其他的治疗措施包括免疫抑制剂和免疫调节剂的应用等。

    自身免疫性甲状腺相关性眼病(ATAO)，也称Graves眼病(CO)，是内分泌的常见病，常与自身免疫性甲状腺功能亢进(Graves病，GD)同时或先后发生，也可单独出现，轻者可有眼睑后缩(91％)、眼外肌运动障碍(42％)、结膜充血(34％)、眼睑水肿(32％)、眼部疼痛(30％)、流泪(21％)及畏光(16％)等，重者(浸润型)可有视力模糊(7％)、视神经障碍(6％)、角膜溃疡、全眼球炎甚至失明。患者十分痛苦，但目前在防治方面仍十分棘手。现对其发病机制的最新认识和几个临床问题作一讨论。

1  GO的基本病理改变及其临床表现

    CO的基本病理改变为：眼球外肌肿胀、增粗；球后脂肪、结缔组织体积增加；球后组织淋巴细胞浸润；成纤维细胞增生，分泌葡萄糖胺聚糖(GAG)，组织肿胀；眶内压增高。临床表现为：突眼、睑裂增宽、上眼睑挛缩、复视、结膜炎症(红、畏光、流泪、充血及水肿等)、角膜溃疡、视神经功能受损及视力障碍。

2  GO发病机制的目前认识

2.1  对CO致病机制的一般认识  自身免疫反应性T淋巴细胞(CD4⁺)识别甲状腺、眶内组织及眼球外的自身抗原并与其受体相结合而被激活，从而产生各种粘附分子和细胞因子，并激活CD8⁺T淋巴细胞或B细胞，最终产生各种自身抗体。

    眶周浸润的T淋巴细胞按其基因表现型可主要分为表达和分泌白介素(IL)-1b、IL-2、干扰素(IFN)-γ和肿瘤坏死因子(TNF)-α的Thl型，和表达、分泌IL-4、5、10的Th2型。这些细胞因子可诱导人白细胞抗原(HLA)Ⅱ型抗原、热休克蛋白-72(HSP-72)和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的表达；刺激成纤维细胞合成和分泌过多的GAG(高渗亲水性，使眶周组织及眼外肌水肿)；并刺激成纤维细胞增殖、分化为成熟的脂肪细胞，使眶后脂肪组织容量增加，最终导致突眼。

    2.2  GO致病机制的最新认识

    2.2.1  遗传易感性  最近研究发现，HLA-DPBl※201及细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA)-A基因多态性与GO的发生有关。

    2.2.2  环境因素  吸烟者患GO的相对风险为7.7 (95％CI：4.3—13.7)，65％的GO患者为吸烟者，而GD无GO者中吸烟者仅占43％，正常对照吸烟者为34％。另外吸烟的GO患者，应用免疫抑制剂的疗效也差。其可能的机制为尼古丁或焦油可刺激成纤维细胞中HLA-DR抗原的表达，并增加GAG的产生。

    2.2.3  对GO自身抗原的新认识

    2.2.3.1  促甲状腺激素(TSH)受体(TSHR)  ……

    2.2.3.2  线粒体琥珀酸脱氢酶的黄素蛋白的亚基    ………

    2.2.3.3  其他抗原  (1)肌集钙蛋白(也称封钙素、聚钙素，Calsequestrin)，系平滑肌肌浆网状组织和肝内质网的主要钙结合蛋白，可整合并储存钙离子。(2)63 K蛋白，但其仅表达于球外肌和骨骼肌而在甲状腺内并无表达。(3)Sarcalumenin，另一种钙结合糖蛋白，53 ku，表达于球外肌和骨骼肌而并不表达于甲状腺。(4)ID-蛋白，分子量自63—64 h不等，克隆于甲状腺cDNA表达库，广泛表达于球外肌、骨骼肌、甲状腺、睾丸和其他组织。(5)G2S，一种新发现的眼肌细胞膜蛋白，分子量约为220h，表达于球外肌、骨骼肌和甲状腺，可能参与最初的免疫识别。(6)采用免疫印迹技术发现，在GO患者血清中还存在高阳性率的针对诸眼肌抗原(64 K蛋白和95 K蛋白)的抗体。大多数眼肌抗原为细胞内广泛存在的蛋白，在GO中缺乏器官组织和细胞特异性，可能仅为GO中眼肌细胞损伤和抗原暴露后的继发性现象。

    尽管在GO发病过程中发现了不少新的自身抗原和抗体，但它们可能在其致病机制中起不同的作用，主要致病抗原还有待于确认。按目前的资料分析，成纤维细胞和脂肪细胞很可能是原发性致病细胞，而眼肌细胞可能是自身免疫反应所造成的继发性结果，但目前尚不能完全肯定。目前比较一致肯定的GO致病交叉抗原是TSHR。众多针对眼肌蛋白的抗体可能是自身免疫反应损害的继发性结果，而不是致病因子。

    脂肪细胞的分化和增殖在致突眼机制中的作用为目前研究热点。许多研究表明GO患者的眶内脂肪组织具有与TSH结合的高亲和力。研究证实，在GO的幼／成鼠脂肪中的TSHR表达增加，并在脂肪生成过程中TSHR表达上调。

    最近研究表明，噻唑烷二酮类可通过过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)·丁影响脂肪细胞的分化，加剧突眼的发生和发展，因此PPAR-7拮抗剂可能具有改善甲状腺眼病(TED)的作用，有望成为控制和治疗突眼的有效药物。

3  GO的治疗策略——几个临床问题

    GO的治疗策略涉及何时、如何治疗GO；GO的药物治疗；甲状腺功能状态与GO病程的关系；GO合并甲状腺功能亢进(甲亢)的治疗；预防GO的发生和加剧以及综合性的防治措施等。

3.1  GO处理的基本原则  大多数GO患者(约60％)仅有轻微的、非进展性眼征，其中2／3常有自发性缓解趋势，可不必给予特殊处理，仅15％的GO患者病情可进一步加剧，需给予必要的治疗。

3.2  GO治疗的指征  根据评价GO的严重度及活动性如临床活性指数(CAS)(Mourits，1989)进行确定：自发性球后疼痛；眼运动时疼痛、眼睑红肿；结膜充血、水肿；眼肉阜肿胀；眼睑水肿或圆胖。

3.3  GO的治疗  轻中度GO仅需局部的支持疗法。酌情采用头高位睡姿，利尿剂、戴墨镜、眼药水或眼膏、胍乙啶或β阻断剂滴眼可有助于改善眼睑后缩，棱镜可能有助于校正复视，还需戒烟等。

    治疗严重的GO可使用糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫调节剂、生长抑素(SS)类似物、眶部放疗、眶内减压术，还可进行矫形或修复手术。

3.3.1  糖皮质激素  为经典方法，已在临床应用40余年，具有抗炎和免疫抑制作用，包括干预T和B淋巴细胞的功能，减少嗜中性、单核和巨噬细胞的炎性浸润，抑制免疫活性细胞，抑制细胞因子等介质的释放和降低眶内成纤维细胞的GAG合成和分泌。可口服，局部(球后或结膜下)和静脉给药。口服糖皮质激素，通常采用大剂量(强的松60-100mg／d或相当剂量的其他糖皮质激素)以及长疗程(几个月)。临床资料表明，大剂量糖皮质激素可有效改善软组织和视神经障碍而对突眼和眼球运动障碍效果较差。减量或停药后复发率较高。有报道，在应用糖皮质激素的同时合用或停用糖皮质激素后续用环孢霉素可降低复发率，有效率达60％以上(40％-100％)。具体使用时酌情采用下列方案：口服强的松片剂60—100 mg／d，共3～6个月；静脉注射乙酸甲基强的松龙0.5—1.0g／d，共3 d，两个疗程(尤对严重且TSHR抗体滴度高者疗效更显著)。上述两者可酌情联合使用眶部放疗或其他免疫抑制剂。至今尚无随机、前瞻性或与环磷酰胺合用比较研究两种(口服或静脉)给药法，在有效率、耐受性、副作用等方面优劣的临床试验资料。

    大剂量、长期糖皮质激素治疗的常见副作用为暂时性Cushing样面容；继发糖尿病(DM)、抑郁症；其他原有慢性病的复发或加重；感染、高血压、骨质疏松、体重增加；消化性溃疡、多毛和白内障。但其确切的发生率仍未明确。因此，糖皮质激素仍是GO的基本有效药物，在活动期更为有效，尤其对软组织炎症性改变和视神经障碍作用显著，对尚未发生纤维变的球外肌功能障碍也有效，但对突眼的改善作用有限。全身性给药比局部应用疗效佳但副作用较常见，静脉给药似比口服效果好，但仍需进一步作随机、对照、临床研究证实。

  3.3.2  眶部放疗  该疗法用于临床已逾60年，目前仍是主要措施之一。眶部放疗除具有非特异性抗炎作用外，可减轻眶内组织淋巴细胞浸润，还可能具有减少眶内成纤维细胞的GAG产生和分泌的作用。其剂量为20grays(Gy)／眼，两周内分10次给予。患者耐受性较好。晶状体因照射而发生白内障是可能发生的副作用，另外也可发生放射性视网膜病变，但  极为罕见，原伴有DM微血管病变者或曾接受化疗的患者放射性视网膜病变的发生率可能会增加。最大的问题在于眶部放疗的致癌性，据计算，理论上患继发性肿瘤的危险率为0.3％—1.2％。虽然目前尚无眶部放疗后发生继发性肿瘤的报道，但为谨慎计，在年龄小于30岁者应避免使用。眶部放疗总的有效率约为60％。

  3.3.3  SS类似物  闪烁显像术证实在GO患者的眶内组织中存在SS受体。奥曲肽为长效SS类似物。1992年首次报道将奥曲肽用于临床治疗GO，用药剂量为0.1—0.2 mg，每日三次，共3个月。结果可见，该药在减轻软组织炎性反应和改善眼肌运动障碍等方面有效。有报道奥曲肽还能使血清中ICAM-1浓度下降，提示可抑制内皮和成纤维细胞的激活。近年采用长效SS制剂如Somatuline PR40 mg隔周肌注一次，共3个月。主要副作用为治疗开始一周内出现轻度的胃肠道反应，其作用机制尚未完全明了，因其价格昂贵而应用受限。

  3.3.4  免疫抑制剂和免疫调节剂  常用免疫抑制剂环孢霉素、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。免疫调节剂有ciamexone、秋水仙素、昆明山海棠、灵芪合剂等。

    环孢霉素最为常用，可抑制细胞毒性T细胞的激活及单核细胞和巨噬细胞的抗原提呈，激活抑制性T细胞，抑制众多细胞因子的产生和分泌，对早期、活动性GO使用较为有效。主要副作用：感染、高血压、肝酶升高、血清肌酐水平升高、多毛、牙龈肿胀等，但均为可逆性。单独使用时，与强的松相比疗效较差，两者联合使用均比单药为好。使用免疫抑制剂要警惕可能发生的毒副作用，使用剂量不宜过大[应<7.5 mg／(kg.d)]。

    其他治疗措施包括换血浆法、静脉给予大剂量免疫球蛋白(IVIGs)、溴隐亭、手术整形等。

  3.4  甲状腺功能状态及GD治疗与GO的关系

  3.4.1  GO可发生于甲亢前、中和后  TSH受体抗体(TRAb)功能状态[甲亢中甲状腺刺激性抗体、甲状腺功能减退(甲减)中TSH的作用]可影响GO的发生和发展，临床资料表明，无论是甲亢还是甲减均会促使GO的发生和加剧。

    GD的主要问题是停用抗甲状腺药物(ATD)治疗后复发率高(约60％)，尤在年轻患者、甲状腺肿大显著者及诊断时TRAb水平较高(>30U／L)的患者。有报道(日本)用大剂量丙基硫氧嘧啶联合应用抑制TSH剂量的左旋T4(L-1)，甲亢控制后长期单用L-T₄可显著降低复发率。

  3.4.2  ¹³¹I治疗  与ATD和甲状腺手术治疗相比，对GO的影响各研究报道不一。有报道，接受ATD治疗的GD人群中GO的发生率为10％，手术治疗人群中为16％，而¹³¹I治疗者中为33％。与此相关的因素有¹³¹I剂量、治疗前T₃水平、TSH及TRAb水平和吸烟。资料表明小剂量多次应用¹³¹I治疗，合并使用L-T₄纠正甲减或联合应用强的松以及戒烟均可显著防止GO的发生和发展。众所周知，¹³¹I治疗甲亢在美国、西欧十分普遍。但1998年欧洲一项普查资料表明，在用ATD治疗后甲亢复发者中，43％选用甲状腺切除术，32％再次使用ATD而仅25％采用”¹³¹I治疗。总之对于伴GO的GD患者，采用¹³¹I治疗有潜在的使GO加剧的可能，尤其在吸烟者，对这些病例，可同时合用糖皮质激素以防止大多数患者CO的加剧。

  3.4.3  甲状腺(次全)切除术  据报道在甲状腺术后，约7％—8％的病例发生GO，19％原先存在GO者加重。但总的说，存在GO并不是甲状腺切除术的禁忌症。

    目前资料表明，存在GO并不能作为一种影响GD治疗方案选择的因素，究竟采用何种治疗方案还是取决于甲状腺肿程度、性质，患者年龄，初发还是复发等因素。

  4  GO治疗的展望

    有望用于GO治疗的还有细胞因子拮抗剂、甲状腺全切除及疫苗。其中抗细胞因子疗法包括：细胞因子受体拮抗剂、单抗、可溶性细胞因子、受体与人FC片段的融合蛋白和对抗调节(counter-regulatery)细胞因子等，可阻断细胞因子促进炎症反应(尤TNFa和IL-1)的作用。体外研究表明可溶性IL-1受体和IL-1受体拮抗剂可抑制培养的人成纤维细胞合成GAG。近年报道(1998年)采用己酮可可碱治疗GO，因其可抑制HLA-DR表达及TNFa基因转录，并降低IL-1、6及IFN-7的产生，抑制这些炎症性细胞因子所刺激的成纤维细胞的GAG合成和分泌。(国外医学内分泌学分册2003年11月第23卷第6期)