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甲状腺相关眼病 诊治和进展 2020 陈康 编写
前言
甲状腺相关眼病(TAO)，也有称为Graves眼眶病（GO）或甲状腺眼病（Thyroid eye disease，TED），是一种自身免疫性疾病，可导致永久性面部畸形，严重影响患者的生活质量和日常功能。这种疾病常突然出现，伴随内分泌和眼部症状，影响正常生活。 甲状腺相关眼病是罕见病吗？根据欧洲甲状腺相关眼病研究小组(the European Group on Graves’ Orbitopathy，EUGOGO)近期回顾，在欧洲，GO的总患病率约为10/10,000，而其变异疾病(甲减GO、与皮肤病相关GO、与肢端病相关的GO、不对称型或单侧型GO)的患病率还要低得多，由此，GO被列为欧洲的一种罕见疾病(OrphanetJ Rare Dis 12: 72)。孤儿药（罕见病用药）是罕见病领域的重要概念，基于罕见性质和伦理需要，孤儿药的评价常常无需标准的RCT研究，GO作为罕见病，其治疗性新药评估也是如此。近期teprotumumab由于出色的疗效以孤儿药资格申请上市在国外获批。这也是本文复习的动力。 
TAO的治疗尤其是严重疾病的治疗是一个难题。可能正是缺乏立竿见影的治疗方式，才产生了对于TAO规范评估的需求，由此NOSPECS分类、严重程度分级和CAS评分等，而所涉及的额指标多数为炎症性替代指标（红、肿、热、痛等），而这些指标的设置以及活动性评估与糖皮质激素的效应如此一致。但到目前为止TAO常规治疗方法如糖皮质激素的效果并不理想，中短期所带来的可能是炎症性（红、肿、热、痛）症状的缓解或消退，而对TAO自然病程的长期影响或结局似乎改善有限，突眼、斜视及复视等常会持续存在，对患者长期健康和生活治疗仍然不利。 针对分子机制研究的不断进展，针对TAO致病机制的治疗开始浮出水面，近期teprotumumab（姑且叫替妥木单抗）的2期和3期（OPTIC试验，NCT03298867）临床试验结果预期让上述现状极大改观，治疗TAO的新模式即将来临。teprotumumab是一种新的胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抑制剂，可阻断了TAO发病机制的关键分子机制，并在减少疾病表现方面显示出空前效果和显著获益，称为近年TAO诊治的重要进展之一。去年底，该药物作为“孤儿药”申请在美上市，2020年1月，FDA批准为Graves眼病的孤儿药（Tepezza®）。 以往关于甲状腺相关眼病的诊治内容可见：
流行病学
新诊断患者的流行病学特征： 临床重要GO 是罕见病： GO的人口学分布： 甲亢和GO的时序： 在甲状腺功能亢进症发生和GO发病之间有着密切的时间关系。 在大约85%的病例中，甲状腺机能亢进症和GO在18个月内相继发生； GO可能发生在甲亢之前 (约20%的病例)或之后(约40%病例)。
GO的自然疾病史： 所知甚少，尤其是现在进行中重度GO患者的自然史观察可能是不合伦理的。 早期（1995）在一项纵向队列研究中，三分之二的病例可以观察到自发改善，而20%的病例眼部受累不随时间变化，14% 病例呈进展（Clin Endocrinol (Oxf) ,1995,,42: 45-50.）。 近期一项对新近发病的Graves甲亢患者进行的大规模前瞻性研究证实轻度GO很少进展且经常自发缓解的（ J Clin Endocrinol Metab 2013,,98: 1443-1449.)，一些综述也确认这一点。 GO的发病频率似乎相对以往在下降，严重病例的比例在降低。对1960年和1990年在同一个联合甲状腺眼病检查机构观察到的前100名连续患者的回顾显示，Graves氏症患者中临床相关GO比例从57%下降到32%；同样，相对于轻型GO，严重型GO比例降低(J Clin Endocrinol Metab,2012,97: 2325-2332.)，这可能反映了甲状腺机能亢进伴眼眶病的早期诊断和治疗进步。 另外，在一些中心的报告中严重病例的高比例可能代表着分级转诊体系下的病例富集效果：如欧洲甲状腺相关眼病(TAO)小组(EUGOGO)进行的一项多中心研究报告称，40%的GO患者为轻度疾病，33%为中度GO，28%是重度眼病。这一比例比我们临床所见似乎高不少，但需要了解如EUGOGO中心都是转介中心，在这里可能富集更复杂的GO病例。最近某单中心研究结果应更接近实际情况，即大多数新诊断为Graves病伴GO患者为轻度GO ，但这种轻度形式的GO是否为暂时性还是慢性可缓解疾病，或GO是否会完全消失仍未确定。 近期研究和文献认为，GO尤其是严重GO是一种罕见的疾病。
从流行病学特征而言，GO与吸烟的关联毋庸置疑，也可能是Graves甲亢发生GO的最强的风险因素。 女性吸烟者Graves眼病患病率明显高于未吸烟者(Clin Endocrinol (Oxf),2013, 79: 145-151.)。吸烟是Graves甲亢的预测因子，当前吸烟者的危险比为1.93，既往吸烟者为1.27，重度吸烟者为2.65。在一项病例对照研究中，吸烟对不伴有高血糖的Graves甲状腺机能亢进的优势比为1.7，但对伴有高血糖的Graves病的优势比为7.7。 被动吸烟是否会和主动吸烟产生同样影响还不确定；然而，在最近一项欧洲对儿童期发生GO的调查中，在青少年吸烟率最高的国家发现Graves’儿童发生GO患病率最高:由于> 50%的儿童小于10岁，被动吸烟而不是主动吸烟可能影响GO发生。在临床中通常也会要求避免被动烟刺激。 吸烟可能影响GO发展和进程的机制尚不清楚，可能包括： 以及体外培养的眼眶成纤维细胞中脂肪生成和透明质酸生成增加。
发病机制（图1）
图1 TAO发病机制示意图
源自骨髓单核细胞谱系的浸润性CD34+纤维细胞从循环系统进入，并为疾病奠定基础。其表达和呈现的自身抗原可能与甲状腺中发现的抗原类似。其中包括低水平的TSHR、甲状腺球蛋白和其他甲状腺抗原。纤维细胞向抗原特异性T细胞呈递抗原，而T细胞又支持B细胞产生IgG1。这些纤维细胞分化成CD34+成纤维细胞，根据其接收的调控信号，这些成纤维细胞可以进一步分化肌成纤维细胞和脂肪细胞。常驻眶局部的成纤维细胞为CD34-的，CD34+成纤维细胞进入框内会遇到常驻CD34成纤维细胞。当被激活时，这些细胞会产生许多促炎和抗炎因子，包括细胞因子，其中包括：白介素-1β、-6、-8、-10、-12和-16；肿瘤坏死因子-α；被称为“调节活化、正常T表达和分泌”(或RANTES)趋化因子、CXCL12和CD40配体(CD40LCD154)。这些细胞因子可以局部作用于TAO眶内几乎所有常驻细胞。几乎所有的浸润细胞和常驻细胞类型都显示IGF-IR。因此，基于抑制IGF-IR的治疗方法可能覆盖所有这些细胞。细胞因子激活的成纤维细胞合成透明质酸(HA)和其他糖胺聚糖，这些物质可扩大眼眶组织体积并可导致眼球突出。在TAO中，眼眶脂肪会增加，这可能是脂肪生成的结果。N Engl J Med. 2016;375；(16):1552–1565.GO/TAO的病理生理特征： 眼（球）后纤维脂肪组织增加+眼外肌肿胀，GO临床表现反映了与眶内容物增加相关的眼眶空间重塑。 炎性细胞浸润:包括肌组织的眼眶组织被淋巴细胞、肥大细胞和巨噬细胞等炎性细胞浸润。 糖胺聚糖产生:眼眶成纤维细胞和脂肪细胞在球后间隙和肌周间隙的增殖也与糖胺聚糖的产生有关，由于其亲水性，糖胺聚糖是结缔组织和肌肉中水肿性变化的最终原因。 纤维脂肪组织体积的增加和眼外肌肿胀的相对贡献并不总是相同的，并且在具有相似临床特征的不同患者中可以观察到某一成分的优势。 眶内脂肪增加：可能是后期现象。 眼眶主要为骨结构，由细胞增殖、炎性浸润和水肿引起的眶内容物体积增加导致眶内压力增加、眼球前移(眼球突出或眼球突出)、眼外肌功能障碍导致复视和/或斜视、伴随眶周软组织水肿变化、结膜充血和球结膜水肿。严重的眼球突出可以被认为是自发减压的一种形式，但可发生半脱位。 角膜暴露和角膜溃疡：眼球突出是角膜暴露的原因，这种暴露导致夜间眼睑闭合不全(兔眼症，lagophthalmos)可能特别危险，并可能导致威胁视力的角膜溃疡。 视神经受压：增大的眼外肌容积可能导致视神经受压(甲状腺相关眼病视神经病，dysthyroid optic neuropathy)，尤其是在眼眶隔膜很紧且眼球突出不显著的情况下。视神经受压在眶尖尤为明显，可导致失明。 眶周水肿和球结膜水肿：眼眶炎症和相关解剖学变化可能导致静脉和淋巴充血，从而导致眶周水肿和球结膜水肿。 慢性阶段：随着时间的推移，炎症消退，肌肉脂肪变性和纤维化可能导致眼外肌进一步受限和斜视，在这个阶段，只能通过手术来纠正。
GO/TAO分子免疫特征： 免疫细胞：GO是一种与甲状腺相关的自身免疫性炎症性疾病，由自身反应性辅助性T细胞迁移至眼眶引发，由CD4+ T细胞浸润，其次是CD8+ T细胞、B细胞、纤维细胞、肥大细胞和巨噬细胞浸润。 眼眶成纤维细胞：疾病的主要靶细胞和关键效应细胞。 抗原识别-呈递-细胞激活：在成纤维细胞表面识别出一种或多种抗原(与甲状腺共有)后，在抗原呈递细胞(B细胞、巨噬细胞)上的人类白细胞抗原II类抗原表达的促进下，CD4+ T细胞分泌激活CD8+ T细胞、自身抗体合成B细胞和眼眶成纤维细胞的刺激性细胞因子。成纤维细胞增殖、分化、分泌：可分化成肌成纤维细胞和脂肪细胞，积累和分泌透明质酸(HA)，合成和分泌化学诱导剂(白介素-16，RANTES，CXCL10)和许多细胞因子(白介素-1，白介素-6，干扰素-g，肿瘤坏死因子-a，白介素-8，白介素-10，血小板衍生生长因子，转化生长因子-b)，共同自主维持炎症过程。透明质酸是亲水性的，因此会吸水并导致眼外肌和眼眶组织水肿。眼眶成纤维细胞可以根据细胞表面糖蛋白(胸腺细胞抗原-1，thy-1)的表达或不表达进行分化。Thy-1（+）成纤维细胞主要存在于眼外肌并产生透明质酸，从而导致眼外肌水肿和增大，而thy-1（-）成纤维细胞主要存在于结缔组织中并可分化为脂肪细胞，从而导致纤维脂肪组织扩张。TSH受体(TSH-R)：是Graves病导致甲状腺功能亢进的最终原因，可能是导致GO的共同抗原。 TSH受体在GO眼眶表达：在GO患者眼眶组织已发现TSH-R标记，在mRNA和蛋白质水平均有表达；但TSH受体也在与Graves病伴眼眶病无关的组织中表达，在正常眼眶纤维脂肪组织样品和培养物中也有低水平表达。动物实验模型1：给BALB/c小鼠注射用TSH-R融合蛋白或TSH- RcDNA的脾细胞，可发生具有阻滞型TRAb的甲状腺炎，但也表现出与在人类GO中所见相似的眼眶病变(淋巴细胞和肥大细胞浸润、水肿、糖胺聚糖的存在)。这个模型没有在其他实验室复制。动物实验模型2：近期，一种新的临床前雌性小鼠GO模型被建立。该小鼠模型通过人TSH-R质粒电转染而被人TSHα亚单位免疫，显示出围绕视神经的大面积浸润、脂肪生成增加、眼窝肌肉肥大、眼外肌肥大和结膜水肿。其他动物模型也支持TSH-R的作用。IGF-1受体（图2）：IGF-1R很可能参与GO的发病机制，目前推测TSH-R的自身免疫可能是起始机制，而随后IGF-1R表达的增加可能是眼眶中炎症反应维持的基础： 在眼眶成纤维细胞以及Graves氏病患者的B和T淋巴细胞中，IGF-1受体水平增加； 患者中发现免疫球蛋白取代IGF-1、与IGF-1受体的结合。在眼眶成纤维细胞和甲状腺细胞中均显示出TSH-R和IGF-1受体的共定位，表明这两种受体可能形成一种功能复合物。单克隆TSHR刺激抗体M22对TSHR的刺激可以被眼眶成纤维细胞中的IGF-1R阻断单克隆抗体抑制。IGF-1R的参与不是Graves病特有的，其可与其他自身免疫性疾病有关，如类风湿性关节炎。最近的两份报告发现仅有少数GO患者具有针对IGF-1R的循环抗体，这一点与TRAb不同，但可能与检测抗体测试的低敏感性和特异性有关。或者，推测眼眶局部产生的IGF-1(和/或IGF-1R抗体)与GO的发病机制相关，而非循环产物。其他自身抗原，包括几种眼肌抗原、乙酰胆碱受体、甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白、α- fodrin，推测可能为共有抗原，但真正作用并不确定。 遗传因素：在GO发病机制中的作用并未阐明，在伴或不伴相关GO的Graves 病患者中也没有观察到明显差异。 GO和主要组织相容性复合体(MHC)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)或细胞间粘附分子1基因多态性之间的联系并不明确。GO可能源于内源性因素和外源性(环境)风险因素之间的复杂相互作用。环境因素可能更重要，包括吸烟、甲状腺功能障碍，以及在一部分放射性Graves健康的碘治疗患者。
图2 IGF-1途径概述 
IGF-1、IGF-II、胰岛素、IGF结合蛋白(IGFBPs)、IGF-IR 、IGF-IIR 和胰岛素受体(IR)形成了一个复杂的途径。IGF-IR 主要调节生长，而胰岛素受体（IR）主要调节代谢。IGF-IIR(甘露糖-6-磷酸受体)调节IGF-II降解。IGF-1和IGF-II的作用受六个IGFBPs的调节。外部因素和其他因素： 甲亢治疗方法选择对GO的影响有相当单的争议(BestPract Res Clin Endocrinol Metab.2012;26(3):313–324)： RAI治疗：不少研究者认为对于中-重度TAO的患者应避免RAI消融。
Acharya等人(ClinEndocrinol (Oxf).2008，69(6):943–950)系统地回顾了RAI治疗对GO的发生和进展具有较小风险的证据；
在大约，Graves甲亢的放射性碘治疗与15%病例进展相关，但这种效应可能是短暂的；这种效应在那些在放射性碘治疗前已经患有甲状腺肿、吸烟、具有高TRAb水平或其放射性碘治疗后的甲状腺功能减退症未被左旋甲状腺素替代疗法迅速纠正的患者中更为常见。 糖皮质激素有助于减轻RAI消融对TAO的负面影响(N Engl J Med. 1989，321(20):1349–1352.)。低剂量的口服泼尼松(0.2mg/kg体重)持续6周，与过去使用的高剂量一样能有效预防RAI相关GO进展。- 甲状腺切除术(典型为部分切除)和抗甲状腺药物目前认为不影响眼眶病病程；而实际上，甲状腺手术切除影响TAO病程的证据仍不确定（Thyroid. 2005;15(10):1157–1164.）
- GO患者甲亢治疗的最佳选择更多基于专家意见，而非严谨的科学证据。
上述观察结果在预防GO方面具有重要的实际意义(表1)，因为应敦促GO患者戒烟、其甲状腺功能障碍(包括甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退)应立即得到纠正，并且在放射性碘治疗的情况下，可给予短期口服泼尼松(Eur Thyroid J 5: 9-26.)。表1 Graves眼病发生/发展的危险因素及预防措施 风险因素 | 预防措施 | 吸烟 | 戒烟 | 甲亢 | 通过抗甲状腺药物恢复正常甲状腺功能和/或通过甲状腺手术或放射性碘治疗获得永久控制 | 甲减 | 用左旋甲状腺素替代恢复正常甲状腺功能 | 放射性碘治疗甲亢 | 口服泼尼松同时给予放射性碘。避免放射性碘后出现甲状腺功能减退未治疗的情况（加强检测） | TSH-R抗体水平高 | 尽快控制甲亢 | 氧化应激 | 进行为期6个月的硒治疗 |
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