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嘉兴市第一医院 ICU 童武华 定义
急性有机磷农药中毒 (AOPP) 引起的以肌无力为突出表现的综合征，因其发病时间居于急性胆碱能危象和迟发性周围神经病之间，Senanayake 和 Karalliedde 将其命名为中间综合征(IMS)。IMS 临床上并不少见，且为 AOPP 的主要病死原因。由于对 IMS 认识不足，误诊率高，因此深入研究 IMS 的发病机制及早期诊断对于降低 AOPP 的病死率和提高防治水平具有重要意义。 1 农药品种
目前尚不知引起 IMS 的农药品种是否具有选择性，根据近年的临床资料，引起 IMS 的有机磷农药多是二甲氧基类化合物。国外多见于地亚农或倍硫磷中毒，国内多见于乐果、氧化乐果、敌敌畏、对硫磷及甲胺磷中毒，IMS 的发生似乎与某些有机磷化合物的结构特点、理化特性和生物活性有关。近年混配农药中毒者的报道越来越多，据流行病学调查，对农药中毒高发的山东嘉祥县及江苏如东县共 2179 名混配农药 (有机磷 + 拟除虫菊醋) 施药员及 2615 名有机磷单剂施药员调查发现，混配农药的中毒率为 10.10%。，显著高于单一农药组的中毒率(2.29%。)，前者是后者的 3.5 倍，混配农药的主要成分是有机磷，绝大多数混剂呈增毒效应或协同效应，因此含有机磷的混剂农药中毒更应警惕 IMS 的出现。 2 IMS 的发生率
文献报道 IMS 发生率为 5.4%-13.8%。Bleecker 等在 19 例 AOPP 中发现有 8 例 (42%) 发生 IMS，可见并不少见。近年 IMS 的发生率有增高趋势，原因尚不清楚，可能与对 IMS 的认识的提高有关。该病发生率高，误诊率也高，有报道误诊率达 75%。 3 IMS 的临床表现
临床症状与体征 IMS 多发生于中毒后 1-4 天，个别发生在第 9 天，但王立军所见大多发生于中毒后 24 小时内，最短为 7 小时。患者急性胆碱能危象己消失，或曾一度出现“反跳”，经加强阿托品治疗或用胆碱酯酶 (ChE) 复能剂使胆碱能症状得到控制，且意识己经清醒，但却出现部分或全部以下 3 组肌肉的无力或麻痹：
(1)屈颈肌及四肢近端肌肉对称性肌力减弱，肌力常为 2-3 级，平卧时不能抬头，上肢及下肢抬举困难，四肢肌张力偏低，键反射消失或减低，不伴感觉障碍; 肌电图给予高频 (20Hz-30Hz) 重复刺激，可引出类似重症肌无力的波幅进行性递减的现象。
(2) 脑神经支配的肌力弱，可累及第 3-7 及 9-12 对脑神经支配的部分肌肉，出现不能睁眼、复视、张口困难、吞咽困难、声音嘶哑、转颈及耸肩力弱或伸舌困难等运动障碍。
(3)呼吸肌麻痹，出现胸闷、气憋、紫绀、呼吸肌动度减弱，肺部呼吸音低，不伴干湿罗音，常迅速发展为呼吸衰竭。几乎全部患者均有第 (1)(2) 组的症状，而且多以屈颈肌无力或饮水反呛声音嘶哑为首发症状，出现呼吸肌麻痹的机率也很高，杨尔隆等发现的 36 例 IMS 患者有 34 例出现呼吸肌麻痹，发生率 94.4%。 3.2 实验室检查
AOPP 发生 IMS 时患者的全血或红细胞 ChE 活性明显低于正常，而且全血红细胞 ChE 活性的变化可提示预后及指导停药时间。血清肌酸激酶 (CK) 和乳酸脱氢酶 (LDH) 活性增高，但临床意义还有待观察。淋巴细胞膜乙酰胆碱的烟硷能受体 (nAChR) 特异结合活力较无 IMS 的患者明显增高，乙酰胆碱的毒硷受体 (mAChR) 活力无明显差别。另外有学者发现血清淀粉酶增高似与病情的严重程度有关，动态观察红细胞参数的变化有助于对病情的深入了解。 3.3 肌电图检查
IMS 的患者接受重复刺激神经 (RNS) 检查出现诱发复合电位波幅进行性递减，类似重症肌无力的肌电改变，随着肌力的恢复肌电也恢复正常，未见到神经源性损害。杨东仁等在大鼠实验中发现电刺激单纤维肌电图 (SSFEMG) 与 RNS 一样可记录到神经 - 肌肉接头突触后传导阻滞的现象，而且，SSFEMG 比 RNS 更敏感。 3.4 恢复时间与死亡率
轻型患者，常可于 2-4 天后自行缓解并完全恢复。重型患者，只要保证人工气道的及时建立和持续通畅，正确应用机械通气 (简易呼吸器或呼吸机)，多可于 10-23 天后恢复正常自主呼吸，个别可长达几个月。IMS 的恢复与症状出现的早晚并不平行，国内报道的多为颅神经障碍最早恢复，其次是屈颈肌，呼吸肌与肢体肌力恢复最晚，与国外报道的屈颈肌恢复最晚不同。胆碱酯酶活力恢复正常(30 单位以上) 时间 3-30 天。IMS 有很高的自限性，完全是可以救治成功的，死亡者多因呼吸肌麻痹而未得到有效救治所致·文献报告的死亡率为 23·52%-42.00%，近年报告的死亡率有所下降，秦复康等报道的 30 例 IMS 的抢救均获成功，说明早期诊断及时治疗可明显降低 IMS 的病死率。 4 ISM 的发病机制
从 1987 年 Senanayake 等首次报道 IMS 以来，国内外对 IMS 的研究多属对病人的临床观察，对 IMS 的病理生理基础及其发病机制的研究尚处于探索阶段。有机磷农药 (OP) 所致肌无力机制较为复杂。
横纹肌溶解症 (RM)
有作者提出 IMS 引起的肌无力可能与 OP 引起的肌肉坏死有关，但受到 Bleecker 等的反对，临床研究也未发现 IMS 患者出现肌肉压痛的体征与肌病的生化改变，因此 IMS 的发生似乎难以用横纹肌坏死来解释。有学者认为严重的 AOPP 是发生 RM 的直接原因，而 RM 的存在是病情危重的征象。 乙酰胆碱酯酶 (ChE) 持续抑制
近年的研究认为，IMS 的发生可能是 ChE 活性被抑制后，蓄积在突触间隙内的大量的乙酰胆碱持续作用于突触后膜烟碱 (nicotine，N) 受体并使之失敏，导致神经肌肉接头 (NMJ) 处传递障碍而出现骨骼肌麻痹。突触后膜的主要电生理变化为持续性去极化和串终板电位的消失。但秦复康等研究发现虽然文献报道的 IMS 患者确实多为重度有机磷中毒患者，且全血 ChE 活性持续低下，但同品种农药引起同等程度中毒而未发生 IMS 的患者全血 ChE 活性也持续低下，因此，活力持续低下可能是 IMS 发生的启动因素，而不是 IMS 发生的直接原因。杨东仁等在动物实验中也发现肌无力的表现与血液 ChE 活力变化不平行，二者相关程度较低，因此，ChE 持续抑制和 IMs 发生之间的关系尚待进一步研究。 其它可能机制
李士玉等发现 IMS 患者的过氧化脂质、LDH 及 CK 与对照组比较明显升高，认为 IMS 可能与大量氧自由基损伤脑、肺、心肌等引起的呼吸功能障碍有关; 还提出由于阿托品抑制乙酰胆碱，使肌肉反应性降低，可造成呼吸肌无力，故可能与阿托品用量过大有关。
5 IMS 的诊断
I MS 的发生率及病死率高，应强调在 AOPP 急性症状缓解后，做仔细的神经系统检查，并熟悉 IMS 发病初期的临床表现，有条件的应常规做肌电图检查，以便早期诊断及时处理。秦复康等基于己有的研究结果对 AOPP 的 IMS 患者诊断与分级诊断标准建议如下
①确切的 OP 接触史;
②参照《职业性急性有机磷农药中毒的诊断与处理原则》(GB7794-87) 确诊为重度或中度急性 OP 中毒者，全血 AChE 活力持续降低;
③经过救治后胆碱能危象基本控制，神志清楚，于 AODD 中毒后 1-4 天左右出现以肌无力为特征的临床表现;
④肌无力可累及部分颅神经支配的肌肉、屈颈肌及四肢近端肌肉、呼吸肌这 3 组肌肉或其中 2 组肌肉，或肢体肌力降至或低于 3 级者;
⑤腱反射可普遍低下，无感觉障碍，一般无上运动神经元损害 (不包括继发于缺氧后出现病理反射者);
⑥临床出现肌无力时，高频重复刺激周围神经的肌电图检查可见诱发复合电位的波幅递减，呈现类似重症肌无力的临床表现;
⑦排除 AOPP 反跳所致的中枢性或周围性呼吸衰竭、OP 中毒引起的迟发性多发性神经病、Gillaim-Barre 综合征、重症肌无力、胆碱能危象、低血钾症等。 分级诊断标准
轻型 IMS: 出现屈颈肌、四肢近端肌肉无力和 (或) 部分颅神经支配的肌肉无力;
重型 IMS: 出现呼吸肌麻痹和 (或) 因第 9 及第 10 对脑神经支配肌肉的无力引起上气道通气障碍者，可伴有或不伴有轻度 IMS 的有关表现。 6 鉴别诊断
反跳
1 发病时间多发生在中毒后的 2d-8d。
2 临床特征 在农药中毒经过抢救症状明显好转后，重新出现农药中毒症状，如瞳孔缩小，流涎，多汗，肌肉震颤和意识障碍等，病情突然急剧恶化，但无颅神经麻痹现象，神经肌电图检查一般无异常。
3 阿托品治疗效果 能排除阿托品中毒，或其他并发症，确诊为 "反跳" 者，首次剂量应加倍，逐步递加阿托品用量，直至毒蕈碱样症状消失或减轻，以后逐步减量，阿托品治疗效果一般满意。
4 恢复期 ld-6d
5 农药种类 毒性大，对胆碱酯酶复能剂疗效差的有机磷农药，如乐果、甲胺磷、敌敌畏居多。
6 病因 据叶传勇报道，并综合各家意见，"反跳" 发生的原因主要有毒物继续吸收、农药种类、阿托品及胆碱酯酶复能剂停用过早或减量过快，输液不当和体内产重损害等。 迟发性神经病 (OPIDP)
1 发病时间 在 AOPP 胆碱危象消失后 2w-3w 出现 OPIDP。
2 临床特征 (l)首发症状的为肢端感觉异常 (麻木、疼痛) 和无力，个别为肢痛或呈鸭步状态。
(2) 突出表现为运动障碍，常压感觉障碍发生不久，首先下肢出现异常，表现无力，抬腿困难，走路不稳，最后站立困难，上肢发生较下肢晚，表现抬臂困难，抓物无力等。
(3) 腱反射随病情加重而减弱或消失，尤以下肢腿腱反射减弱或消失的见，上肢大的正常。
(4) 肌萎缩发生较晚，1 个 -2 个月后才察觉，程度严重，呈进行性加重。
(5) 神经肌电图检查显示神经原性损害。
3 阿托品治疗无效 主要针对周围神经病治疗。
4 恢复期 0.5y-2y，远期预后良好。
5 农药种类 已知三甲苯磷、丙氟磷、丙胺氟磷、甲胺磷、对溴磷、敌百虫、敌敌畏、稻瘟净、乐果和马拉硫磷等均引起迟发性神经病病。
6 机理 目前的认为有机磷抑制了神经病靶酯酶 (NTE)，解磷定不能预防 OPIDP 的发生。 7 IMS 的治疗
对二甲氧基类 OP 重度中毒患者，在急性胆碱能危象消失后仍需住院观察 1 周，对己发现屈颈肌和肢体近端肌力弱或颅神经支配的肌力弱者，应高度警惕呼吸肌麻痹的发生。当病人出现明显的呼吸困难或呼吸减慢至 10 次 / 分以下时，及时建立人工气道，进行机械通气，正确应用机械通气是抢救的关键。呼吸机使用时为避免肺泡过度扩张实施小潮气量 (5-6ml/kg) 允许 PaCO2 逐渐增高的策略，出现急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 时加用正压通气法，实施使萎陷肺泡尽量复张的 "肺开放策略"。患者出现呼吸肌对抗或自主呼吸出现时要及时调整为间歇或主动呼吸，生命体征稳定后停机观察 1-2 天，若呼吸平稳，血气分析正常，即可拨管。
其他治疗: 复能剂 (氯磷定、双复磷) 具有很好的重活化作用，能直接对抗呼吸肌麻痹，可用突击量氯磷定治疗。王汉斌动物实验证明肪类重活化剂 (HI-6) 由于其直接生理对抗作用可作为一种较好的抗敌敌畏所致外周呼吸麻痹的药物，有人将其用于 AOPP 的治疗取得良好疗效。肝太乐可以对 OP 中所含的有机溶剂苯、甲苯、二甲苯等杂质解毒，从而逆转其对组织细胞的毒性损害，减轻或消除与 OP 的交互性毒性增强作用，可以 0.5/d，静滴 5-7 天。还可用多种泻剂、清洁灌肠及血浆置换治疗等。同时要防治 ARDS、呼吸道感染、中毒性心肌炎、心跳骤停等并发症。
其他如使用钙剂、地塞米松可能减少呼吸机使用时间，缩短病程。 8 展望
1 n- 胆碱能受体 (nChER) 变化的探索
动物实验及临床研究均发现 AOPP 后出现肌无力的大鼠或 IMS 患者外周血淋巴细胞膜上 nChER 特异结合活力较对照组显著升高，提示这可能是 IMS 发生的一个危险因素，其作为 IMS 效应生物标记物的可能性、nChER 受体结构与功能改变的分子机制及 IMS 患者 nChER 的改变是否与基因多态性有关都值得进一步研究。 2 阻断 N2 受体的药物的探索
当前 AOPP 治疗存在的严重缺陷是只顾及了毒蕈硷 (M) 样症状，而忽视了对烟硷 (N) 样症状的考虑，即 N2 受体未得到有效的保护，使其失敏，导致 IMS。如果能发现一种不同于一般骨胳肌松弛剂的药物，能有效地阻断 N2 受体，在急性期就能与阿托品同时使用，相信可能起到预防 IMS 的作用。 3 对氧磷酶 (PON) 多态性对有机磷酸醋的中毒保护
PON 是一类能催化水解磷酸酯键的芳香酯酶，它可降解有机磷酸酯、芳香羧酸酯及氨基甲酸酯等，这是 PON 对有机磷酸酯等化合物中毒保护作用的理论依据。PON 对有机磷水解作用强弱是决定有机磷对脊椎动物包括人毒性作用大小的重要因素，而 PON 的此种保护作用又与 PON 的水平 (含量) 及多态性 (活性) 有关。随着对 PON 基因多态性更探入的研究，进一步明确不同有机磷化合物的易感性标志物，用于筛选职业接触易感人群，是防止 OP 中毒、降低 IMS 发病率的有效措施；如能利用基因工程技术，生产特定的基因型 PON，用于 OP 等中毒的治疗，预计将具有广泛的应用价值。 编辑：杉杉
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