急性有机磷中毒中间综合征

急性有机磷中毒（Acute organic phosphorus poisioning , AOPP）经积极有效治疗，在急性胆碱能危象（ACC）控制后，于迟发性多发性周围神经病（OPIDP）之前，出现类似于重症肌无力的症状的一组临床综合征称中间综合征（intermediate syndrme，IMS）。中间综合征是一种并不罕见的，有一定自限性的，临床表现以颅神经支配的肌肉，屈颈肌和四肢近端肌肉，以及呼吸肌的无力或者麻痹。轻者仅有轻度抬头无力，肢体力弱，重者呼吸肌麻痹，病情发展快而凶险，若不及时应用呼吸机，患者常死于呼吸衰竭。

定义

急性有机磷农药中毒引起的以肌无力为突出表现的综合征，因其发病时间居于急性胆碱能危象和迟发性多发性周围神经病之间，Senanayake和Karalliedde将其命名为中间综合征。

发现历史

1974年，Wadia等通过对200例服有机磷农药自杀的患者连续性观察，发现肌麻痹的发生率约为26%，并将肌麻痹的临床症状描述分类为Ⅰa、Ⅰb型（共21例）和Ⅱ型（36例），进行了两型之间特征的对比，指出Ⅱ型肌麻痹和以前描述的迟发性神经损害存在明显不同。回顾这36例型肌麻痹的病例临床表现和发生时间与现在所称的IMS非常相似，只不过当时Wadia将这种临床综合征命名为Ⅱ型肌麻痹。

1982年，Mehien等报道了1例口服倍硫磷中毒患者，详细描述了倍硫磷引起的延迟出现的一组临床综合征，其发生时间和IMS相似，并介绍了该患者的治疗方法，包括木炭洗胃，阿托品、胆碱酯酶复能剂的使用，以及新鲜血浆置换，但这种和IMS相似的临床综合征尚未正式命名。

1987年，Senanayake等观察了在中毒后24~96h，出现近端肢体肌群、颈屈肌、运动颅神经支配的肌肉和呼吸肌等麻痹的病例10例，这些病例口服的农药种类包括倍硫磷、久效磷、乐果、甲胺磷。其中4例需紧急机械通气治疗，这些肌麻痹症状持续到约18d，有1例发展为迟发性多发性周围神经病，3例患者死亡。肌电图检查有3例引出诱发肌肉复合动作电位波幅递减的现象，Senanayake等认为急性有机磷中毒导致神经-肌肉接头突触后传导阻滞可能是引起的这组综合征的原因，并总结出这些患者的临床表现是一组在急性胆碱能危象之后，迟发性多发性周围神经病之前，以颈肌与四肢近端肌肉、颅神经支配的肌肉、呼吸肌的乏力，甚至瘫痪的综合征，正式命名为IMS。

我国卫生部于1987年颁布了职业性有机磷中毒的国家诊断标准（GB-7794287），但未包括对的IMS诊断。1989年我国才开始报道IMS，至2000年6月已有147例。但仍有一些急性有机磷中毒迟发的呼吸衰竭，未能及时诊断为IMS。

2000年，秦复康等在卫生部科技基金及“九五”国家重点科技攻关基金资助项目中，对资料完整的687例急性有机磷中毒进行分析，有59例患者（发生率为8.85%）于急性期胆碱能危象消失后出现颈肌与四肢近端肌肉、颅神经支配的肌肉、呼吸肌3组或其中两组肌肉无力，临床表现符合IMS。在IMS的诊断标准，分级诊断标准方面都给出了详尽的细则，为修订职业性有机磷中毒诊断标准提供了参考。在命名方面，认为有必要用“中间期肌无力综合征”的名称来取代“中间综合征”。

2002年，我国卫生部于4月8日发布GBZ8-2002《职业性急性有机磷杀虫剂中毒诊断标准》，修订后的标准全面总结了有机磷杀虫剂对神经系统毒作用的3种临床表现：抑制体内乙酰胆碱酯酶引起的急性胆碱能兴奋或危象；表现为毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状；中间期肌无力综合征，表现为屈颈肌和四肢近端肌肉、脑神经支配的肌肉，以及呼吸肌的肌力减弱或麻痹；迟发性多发性周围神经病，表现为肢体远端为重的运动及感觉障碍。至此在我国IMS正式命名为“中间期肌无力综合征”。但国外学者仍然沿用“IMS”的名称，尚未公认“中间期肌无力综合征”的提法。

IMS农药品种

目前尚不知引起IMS的农药品种是否具有选择性，根据近年的临床资料，引起IMS的有机磷农药多见于二甲氧基类化合物。国外多见于地亚农或倍硫磷中毒，国内多见于乐果、氧化乐果、敌敌畏、对硫磷及甲胺磷中毒，IMS的发未似乎与某些有机磷化合物的结构特点、理化特性和生物活性有关。近年混配农药中毒者的报道越来越多，据流行病调查，对农药中毒高发的山东嘉祥县及江苏如东县共2179名混配农药（有机磷＋拟除虫菊醋）施药员及2615名有机磷单剂施药员调查发现，混配农药的中毒率为10.10%，显著高于单一农药组的中毒率（2.29%），前者是后者的3.5倍，混配农药的主要成分是有机磷，绝大多数混剂呈增毒效应或协同效应，因此含有机磷的混剂农药中毒更应警惕IMS的出现。

发病机理

IMS的确切发病机制尚未阐明，已有多种学说试图阐明的发病机制，但都存在不足之处，有待进一步研究。

1．神经肌肉传递功能障碍学说 目前许多研究支持的发生与神经肌肉接头传递功能障碍有关，归纳该学说的要点有：

⑴突触后膜的病理改变：1987年，Senanayake等在他们首次报道的文章中提出，推测IMS的发生和突触后膜横纹肌终板区域发生的病理改变有关。因为在有机磷农药中毒致肌无力的兔和鼠等动物实验模型中出现了相似的病理改变。

⑵突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体受损：1997年，Sedgwick等进一步完善此学说，提出突触后膜乙酰胆碱受体的功能下调和失敏可以解释的IMS发生。近年来，分子机制研究发现，骨骼肌型突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体是神经肌肉接头突触后膜上将化学信号转变为电反应的信号分子。有机磷可通过抑制乙酰胆碱酯酶，使突触前神经末梢释放的乙酰胆碱酯酶在突触间隙蓄积，引起突触后持续兴奋，进而导致突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体脱敏。

有以下实验支持该理论：

①用肟硫磷染毒大鼠发现，肌无力大鼠与对照组和肌力正常的染毒大鼠比较，腓肠肌肌肉兴奋性下降。

②测得肌无力大鼠腓肠肌酪氨酸蛋白激酶活力明显增高，且肌细胞胞膜附近的酪氨酸残基的磷酸化程度明显增强，推测有机磷中毒引起的神经肌肉接头传导异常可能也与突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体亚基酪氨酸磷酸化增强，加速突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体失敏有关。

③乐果可通过与非竞争性位点结合或改变突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体的构象或直接阻断突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体通道来抑制突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体的功能；乐果中毒肌无力大鼠腓肠肌和外周血淋巴细胞膜上突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体的特异结合活力较对照组增高；临床观察表明，患者外周血淋巴细胞膜上突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体的特异结合活力较非IMS患者显著升高。

④有机磷中毒肌无力大鼠骨骼肌突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体通道特性发生改变，表现为肌无力大鼠突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体单通道开放频率、开放时间和电导均显著低于对照组和肌力正常的染毒大鼠。

⑤乐果可引起骨骼肌细胞c-fos基因表达增加，在作用40min时表达最强。c-fos可能作为调节有机磷中毒后骨骼肌细胞突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体表达的转录因子。

⑶肌电图异常。

①对肌无力大鼠进行重频神经刺激肌电图检查，肌电图表现为肌肉诱发电位波幅递减，类似重症肌无力样改变。

②对急性乐果中毒大鼠进行电刺激单肌纤维肌电图测定发现，染毒组肌无力大鼠单肌纤维动作电位平均连续差较对照组显著增大，个别有传导阻滞现象。

③急性有机磷及其混剂中毒出现肌无力大鼠的单肌纤维肌电图还发现，不同刺激频率平均连续差的检测结果与大鼠肌无力的症状有较好的一致性，且肌无力大鼠平均连续差明显高于同一染毒组的肌力正常大鼠和对照组大鼠。以上结果均提示：肌无力与神经肌肉接头传导功能异常关系密切。

2．横纹肌坏死学说 John等提出由于横纹肌纤维肿胀、肌纹消失、Z带溶解，导致肌收缩力减弱乃至消失，因而出现肌麻痹与IMS的发生有关。有机磷农药导致肌坏死的机制可能为：①高能磷酸化合物的消耗和肌酸激酶的活性升高与肌肉坏死有关；②高浓度的AchE占据运动终板，长时间去极化，突触后膜的通透性持续改变，导致肌损伤；③肌细胞内钙增加过高内钙导致胞内酶的释放，造成肌细胞坏死。但是，De Bleecker等对IMS属于有机磷农药引起的肌病的论点并不同意，通过肌肉活检的比较，发现在IMS和非IMS的急性有机磷农药中毒患者之间并无肌纤维坏死数目的差别，认为个别肌纤维的坏死不足以造成整个肌肉无力。目前认为，肌坏死学说在IMS中意义有限。

3．乙酰胆碱酯酶持续抑制学说 De Bleecker等提出AchE持续抑制是IMS的发生的机制之一，并通过对8例的连续性追踪观察，发现IMS的发生时间与AchE持续抑制的情况一致；Van den Neucker等连续3周测定倍硫磷中毒患者的红细胞AchE活力，IMS持续期间仍明显低于正常值。以上研究均认为AchE持续抑制比肌坏死学说在IMS的发生中具有更重要的作用。但是，该学说尚不能解释在未IMS发生的患者中，其全血AchE活力也持续低下的现象，具有一定局限性。

4．遗传学差异学说 针对某些有机磷农药中毒患者出现IMS，而另一些患者则不出现IMS的现象，推测遗传因素对毒物代谢方式和毒物对神经系统影响存在个体差异也可能是IMS发病机制之一。2003年，肖诚等就IMS遗传易感性问题研究发现：对氧磷酶第55位点杂合子和突变纯合子、谷胱甘肽硫转移酶GSTM1和GSTT1均缺失者在IMS患者的分布比例显著多于非IMS患者。提示有机磷中毒患者中，对氧磷酶第55位点含有突变型等位基因者、GSTM1和GSTT1均缺失者发生IMS的危险性增高。

发病率

文献报道IMS发生率为5.4%～13.8%。Bleecker等在19例AOPP中发现有8例（42%）发生IMS，可见并不少见。近年IMS的发率有增高趋势，原因尚不清楚，可能与对IMS的认识的提高有关。该病发率高，误诊率也高，有报道误诊率达75%。

临床表现

IMS临床症状与体征多发生于中毒后1～4天，个别发生在第9天，但大多发生于中毒后24小时内，最短为7小时。患者急性胆碱能危象己消失，或曾一度出现“反跳”，经加强阿托品治疗或用胆碱酯酶（ChE）复能剂使胆碱能症状得到控制，且意识己经清醒，但却出现部分或全部以下3组肌肉的无力或麻痹：

1．屈颈肌及四肢近端肌肉对称性肌力减弱

肌力常为2～3级，平卧时不能抬头，上肢及下肢抬举困难，四肢肌张力偏低，键反射消失或减低，不伴感觉障碍。大多数患者膝和跟腱反射减退或消失。肌电图检查见正中神经运动和感觉传导速度以及腓神经运动传导速度均正常。在IMS 发生24～48小时后，以20赫兹和50赫兹高频率持续刺激腕部正中神经或尺神经，发现拇短展肌和左小指展肌的肌肉反应波幅进行性递减，类似重症肌无力反应，但低频率刺激未见波幅改变，也无强直后易化现象。

2．颅神经支配的肌力下降

可累及第3～7及9～12对颅神经支配的部分肌肉，出现不能睁眼、复视、张口困难、吞咽困难、声音嘶哑、转颈及耸肩力弱或伸舌困难等运动障碍少数病例还可有咀嚼肌无力，面部表情肌运动受限。

3．呼吸肌麻痹 出现胸闷、气憋、紫绀、呼吸肌动度减弱，肺部呼吸音低，不伴干湿罗音，迅速发展为呼吸衰竭。并因进行性缺氧而表现焦虚、烦燥不安、大汗和紫绀、意识障碍，甚至死亡；

几乎全部患者均有第1、2组的症状，而且多以屈颈肌无力或饮水呛咳、声音嘶哑为首发症状，出现呼吸肌麻痹的机率也很高，杨尔隆等发现的36例IMS患者有34例出现呼吸肌麻痹，发病率94.4%。

辅助检查

1．ChE活性下降 AOPP发生IMS时患者的全血或红细胞ChE活性明显低于正常，而且全血红细胞ChE活性的变化可提示预后及指导停药时间。

2．血清酶学异常 血清肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）活性增高，但临床意义还有待观察。另外有学者发现血清淀粉酶增高似与病情的严重程度有关。

3．受体 淋巴细胞膜乙酰胆碱的烟硷能受体（nAChR）特异结合活力较无IMS的患者明显增高，乙酰胆碱的毒硷受体（mAChR）活力无明显差别。

4．肌电图检查 秦复康等对7例IMS患者及13例急性有机磷中毒未发生IMS的患者进行了肌电图检查，以双极表面电极对腕部尺神经或正中神经进行超强刺激，IMS组5例引出诱发肌肉复合动作电位波幅递减的现象，非IMS组未见诱发肌肉复合动作电位波幅递减现象。以上实例说明肌电图检查能为肌无力的早期发现提供可靠的客观依据，值得进一步研究。

诊断

IMS的发生率及病死率高，应强调在AOPP急性症状缓解后，做仔细的神经系统检查，并熟悉IMS发病初期的临床表现，有条件的应常规做肌电图检查，以便早期诊断及时处理。

1．诊断标准

⑴确切的有机磷接触史。

⑵参照《职业性急性有机磷农药中毒的诊断与处理原则》（GB7794-87）确诊为重度或中度AOPP者，全血AChE活力持续降低。

⑶经过救治后胆碱能危象基本控制，神志清楚，于AOPP后1～4天左右出现以肌无力为特征的临床表现。

⑷肌无力可累及部分颅神经支配的肌肉、屈颈肌及四肢近端肌肉、呼吸肌这3组肌肉或其中2组肌肉，或肢体肌力降至或低于3级者。

⑸腱反射可普遍低下，无感觉障碍，一般无上运动神经元损害（不包括继发于缺氧后出现病理反射者）。

⑹临床出现肌无力时，高频重复刺激周围神经的肌电图检查可见诱发复合电位的波幅递减，呈现类似重症肌无力的临床表现。

⑺排除AOPP反跳所致的中枢性或周围性呼吸衰竭、AOPP引起的迟发性多发性周围神经病、Gillaim-Barre综合征、重症肌无力、胆碱能危象、低血钾症等。

2．分级诊断标准 有机磷农药中毒中间综合征的诊断，依据临床表现、血气分析分为三级

Ⅰ级：①病人有憋气感，呼吸表浅，频率＞25／min，言语低微，头不能抬离床面；②血气PaO2＜70 mmHg，SaO2＜90%。

Ⅱ级：①呼吸困难进一步加重，频率＞30/m in，轻度紫绀，头及肩不能转；②血气PaO2＜60mmHg,SaO2＜85%，PaCO2＞60mmHg，PaO2/FiO2≤300。

Ⅲ级：①呼吸困难，重度紫绀，有意识障碍或昏迷，呼吸＞35/min或<5/m in；②血气PaO2＜55mmHg，PaCO2＞60mmHg，SaO2＜80%，Pa02/Fi02≤200。

3．分型诊断标准

⑴轻型：出现屈颈肌、四肢近端肌肉无力和（或）部分颅神经支配的肌肉无力。

⑵重型：出现呼吸肌麻痹和（或）因第9及第10对颅神经支配肌肉的无力，引起通气障碍者，可伴有或不伴有轻型IMS的有关表现。

鉴别诊断

1．有机磷中毒“反跳” 因阿托品减量过快，停药过早引起，在症状明显好转后突然出现流泪、流涎、大汗、全身肌颤、瞳孔缩小甚至昏迷等有机磷中毒表现，反跳时无颅神经麻痹现象，加大阿托品用量效果显著。

2．阿托品中毒 有大剂量应用阿托品史，躁动、谵妄、昏迷、心率明显加快、尿潴留、皮肤干燥潮红、瞳孔多散大、体温常升高，小剂量试用阿托品症状无改善，停用阿托品后症状缓解。

3．急性有机磷中毒致中枢呼吸衰竭 多急骤发生，且伴有昏迷或惊厥，呼吸频率增快，节律异常（潮式呼吸、间歇呼吸）。而IMS周围型呼吸衰竭时，呼吸变浅、变弱，呼吸频率却不相应增快。

4．OPIDP 一般发生在中毒后2～3周，首发症状的为肢端感觉异常（麻木疼痛）和无力，个别为肢痛或呈鸭步状态。突出表现为运动障碍，常在感觉障碍发生不久，首先下肢出现异常，表现无力，抬腿困难，走路不稳，最后站立困难，上肢发生较下肢晚，表现抬臂困难，抓物无力等。不累及颅神经和呼吸肌，一般6～12月恢复。以敌百虫、甲胺磷、溴苯磷等中毒多见。而IMS多见于乐果、氧化乐果、倍硫磷、久效磷、敌敌畏等中毒。

治疗

IMS是急性有机磷农药中毒导致人体神经系统损害引起的3种临床综合征之一，目前发病机制尚不清楚。没有对发病机制清楚的认识，那么特效治疗就无从谈起，对症支持疗法仍然是目前治疗的主要手段。主要治疗措施包括以下几个方面。

1．常规治疗

彻底洗胃，适量静注阿托品，达阿托品化并维持，以巩固疗效。及时应用复能剂。积极防治各种并发症：如脑水肿、上消化道出血、循环衰竭、急性肾功能衰竭，注意水电解质及酸碱平衡，加强支持治疗。

2．严密观察病情变化

急性有机磷中毒病人经采取常规治疗后，症状虽然缓解，但在中毒后1～７天，更要提高警惕，密切观察病情变化，仔细观察神经系统表现，有条件的医院要做肌电图检查，以便早期发现，防止IMS的发生。

3．机械通气支持

要改变以往待病人呼吸停止后再插管的传统观念，IMS病人出现呼吸肌麻痹、通气不足至呼吸停止，一般要经过数十分钟至数小时，此阶段体内缺氧、酸中毒，造成内环境紊乱，导致心律失常、心脏停搏、脑水肿等后果，尽早插管上机，可阻断该病理过程，有利于IMS患者内环境稳定，减少并发症发生，使之顺利渡过呼吸肌麻痹期。一旦病人有缺氧表现，呼吸减慢至10次/min以下，或增快至30次/min以上，即应行气管内插管，机械通气。

撤离呼吸机的适应症为：①临床指征：神志清醒，有效自主呼吸恢复、咳痰有力、肺部感染控制良好、循环功能良好、无并发症，肌力完全恢复正常，腱反射恢复正常；②呼吸功能监测：自主呼吸时潮气量大于或等于5ml/kg，最大吸气负压（Pmax）达-20mmH2O以上，吸氧浓度＜40%时，PaO2＞65mmHg，PaCO2＜45mmHg,SaO2＞90%；③停机后观察12小时，病情稳定。

4．反复足量使用复能剂

突击量超常规氯磷定使用是目前治疗呼吸肌麻痹的首选方法。

⑴氯磷定具体用法：每隔1小时肌注1克，连续3 次；再每隔2小时肌注1克，连续3次；再改为每隔4小时，肌注1克，用至24h，最大量不超过12克。24h后改为维持量，4～6小时1次，每次1克，依病情可连用2～3日。

⑵突击量疗法药理依据:①氯磷定为肟类复能剂，含有季胺基和肟基等两个不同的功能基团，季铵基是一个阳离子基团，能与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的阴离子部位通过静电引力相结合，促使药物靠近中毒酶，使肟基颈部与磷酰基颈部位接近。可结合形成肟类一磷酰化酶复合物。随后，磷酰肟从中毒酶上脱落下来，是胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性；②直接对抗胆碱酶抑制剂中毒所致神经肌肉接头的阻断。此外，该药物尚有较弱的阿托品样作用。

⑶疗效：突击量氯磷定疗法的有效性和安全性已得到证实，并收到了很好的疗效。

5．有效防治肺部感染

由于气管插管打破了气道正常防御功能，首先要求注意无菌操作，还要重点预防院内感染，以预防G—杆菌为主，推荐应用第3代头孢类或第3代氟喹诺酮类抗生素。

总之，发病隐袭、发展迅速，抢救成功的前提是有效的给氧人工通气，在抗胆碱能药的辅助下，重复使用足量复能剂是逆转呼吸衰竭的关键。同时，要注意呼吸道管理、防治肺部感染和加强支持治疗。

预后

IMS病程有自限性，轻型患者，常可于2～4天后自行缓解并完全恢复。重型患者，只要保证人工气道的及时建立和持续通畅，正确应用机械通气，多可于10～23天后恢复正常自主呼吸，个别可长达几个月。

IMS的恢复与症状出现的早晚并不平行。IMS在恢复期中肌群恢复有一定的规律。颅神经支配肌肉肌力恢复最早，其次为呼吸肌，再次为四肢肌群，颈部肌群最后恢复。

死亡者多因呼吸肌麻痹而未得到有效救治所致，文献报告的死亡率为23.52%-42.00%，近年报告的死亡率有所下降，秦复康等报道的30例IMS的抢救均获成功，说明早期诊断及时治疗可明显降低IMS的病死率。

本文转自微信号中华重症医学，内容摘自尤荣开编著《常见危重综合征救治》第八章第一节，人民军医出版社。