T2DM合并CKD的全程降糖策略

舒HUANLIANG 2015-06-10

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编者按

糖尿病是慢性肾脏病（CKD）发生发展的重要危险因素。上海一项研究显示，2型糖尿病（T2DM）患者合并CKD比例高达64%^[1]。两者共病不仅显著增加心血管事件风险，且给降糖治疗带来更大挑战。中国《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药应用原则专家共识》^[2]指出：口服降糖药的选药原则应基于药物药代动力学特征和患者肾功能水平综合判断，兼顾降糖疗效与肾脏安全性。因此，不同CKD分期患者的降糖策略也有所不同。瑞格列奈独特药代动力学特点确保高度肾脏安全性，在CKD全程应用中独具优势，成为临床T2DM合并CKD患者的重要降糖选择。

来源：国际糖尿病

李焱中山大学孙逸仙纪念医院

一、T2DM合并CKD 1~2期患者：早期降糖，逆转肾病

　　1. 早期降糖有助于延缓或逆转CKD

　　CKD处于1~2期时，肾功能下降较缓慢，此时肾脏病变仍可逆；但由于临床症状不明显而易被忽视，因此国内外指南均建议应动态监测T2DM患者的肾功能。应尽早开始综合治疗，包括控糖、降压、调脂及生活方式改变等，其中控糖为重要组成部分。

　　2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南指出，早期治疗可逆转部分CKD[3]。循证医学证据证实，严格血糖控制可明显减少糖尿病患者肾脏病的发生并延缓其进展。Kumamoto[4]和UKPDS[5]结果显示，严格血糖控制分别使T2DM患者肾脏病恶化风险降低70%、蛋白尿减少34%。糖尿病肾病早期经积极治疗后部分患者可逆转，早期有效降糖治疗至关重要。

　　2. 瑞格列奈无论单药或与二甲双胍联用，均可获得显著控糖效果

　　国内外指南对CKD 1~2期患者的口服降糖药选择并无限制，原则上二甲双胍为T2DM控制血糖的一线用药，二甲双胍禁忌或不耐受者可考虑胰岛素促泌剂或α-糖苷酶抑制剂，二甲双胍单药治疗不达标者应联合用药。

　　大量循证医学证据表明，非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈无论单药还是与二甲双胍联用，均可有效降低血糖且安全性良好。荟萃分析表明，瑞格列奈与二甲双胍、磺脲类药物降低糖化血红蛋白（HbA1c）的作用相当，优于α-糖苷酶抑制剂和那格列奈[6]。宁光教授等人的研究显示，中国新诊断T2DM患者中，瑞格列奈单药即可很好地控制血糖，联合二甲双胍则效果进一步加强，HbA1c达标率（<7.0%）分别为69.6%和78.9%，且均无严重低血糖事件发生[7]。REPAMET研究显示，二甲双胍单药治疗失败时联合瑞格列奈显著提高达标率（HbA1c≤7%的达标率，联合治疗组38%，单纯二甲双胍组8%）且不增加低血糖发生率（联合治疗组6%，单纯二甲双胍组5%）[8]。综上所述，瑞格列奈是T2DM合并CKD 1~2期患者的合理降糖选择。

二、T2DM合并CKD 3~5期患者：遵循指南，安全为主，合理选择口服降糖药

　　1. 随CKD进展，口服降糖药选择不断受限

　　CKD处于3~5期时，eGFR明显下降[<60 ml/（min·1.73 m2）]，大多数口服降糖药药代动力学可能发生改变，容易出现药物蓄积从而显著增加副作用。随CKD病程延长，患者年龄增加，更易发生低血糖，70岁以上老年T2DM合并CKD 3~5期患者中，磺脲类药物引起的低血糖发生率>60%[9]。美国第四次国家健康与营养调查结果显示，随CKD分期增加，T2DM合并CKD患者降糖药物选择不断受限，病情控制难度增加[10]。

　　2. 指南推荐：CKD 3~5期，绝大多数口服降糖药需减量慎用或禁用，唯瑞格列奈全程适用

　　对各类口服降糖药在不同CKD分期的应用，国内外多个学术组织提出了相应的用药指导意见，2013年中国发布了《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药应用原则专家共识》。从图1可看到，CKD 3~5期，绝大多数口服降糖药需减量慎用或禁用，如：二甲双胍在CKD 3a期减量，3b~5期禁用；格列本脲在CKD 3~5期禁用，格列美脲在CKD 3a期减量，3b~5期禁用；阿卡波糖和伏格列波糖在CKD 3期无需调整剂量，4~5期禁用。瑞格列奈可在CKD全程使用，且均无需调整剂量[2]。

图1. 不同肾功能分期患者的口服降糖药选择一览

　　2012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南[12]和2013年加拿大糖尿病学会指南[13]均推荐瑞格列奈用于CKD 1~5期患者。因此，瑞格列奈是目前国内外指南/共识推荐用于CKD全程且无需调整剂量的口服降糖药。

　　美国一项回顾性队列研究发现，合并CKD（尤其是3~5期）的T2DM患者遵循指南使用降糖药，可获得更好的临床效益：低血糖发生风险降低，血糖控制达标率升高，入院率低[14]。这提示，CKD 3~5期患者严格遵循指南建议用药可实现更为安全的控糖。

　　3. 实际临床：瑞格列奈是T2DM合并CKD 3~5期患者的常用口服降糖药

　　2014年意大利一项横断面研究调查了1686例门诊T2DM合并CKD患者的口服降糖药使用情况，发现瑞格列奈是CKD 1~5期患者临床常用的选择，尤其从3b期开始成为最主要选择[15]。2012年西班牙一项横断面研究调查了304例T2DM合并CKD老年人群口服降糖药处方情况，结果显示在CKD 3b期和4期，医生最常选择的降糖药物均为瑞格列奈，在3a期医生最常选择二甲双胍，其次为瑞格列奈[16]。在CKD 5期，瑞格列奈是指南明确推荐的唯一口服降糖药。

三、瑞格列奈CKD全程优势：独特药代，确保安全

　　1. 瑞格列奈在体内无蓄积，血药浓度不受肾功能影响

　　药代动力学研究表明，瑞格列奈主要由肝脏代谢和排泄，经肾脏代谢比例很少，仅不足8%，且代谢产物无降糖活性，其血药浓度基本不受肾功能影响。Marbury等研究发现，肾功能正常、轻/中度及重度CKD患者连续7天服用瑞格列奈后，无论各组治疗前后相比，还是各组间相比，血药浓度均无统计学差异，证实了瑞格列奈在不同阶段CKD患者体内均无蓄积[17]。

　　2. 瑞格列奈不增加CKD患者低血糖风险

　　瑞格列奈主要通过刺激早相胰岛素分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，其低血糖风险和程度较磺脲类药物轻。Hasslacher等多中心研究结果显示，使用其他降糖药的导入期，低血糖发生率随肾功能减退而呈上升趋势；瑞格列奈替换原有降糖治疗后，不同程度肾功能不全亚组低血糖发生率均低于2%，且低血糖发生率与肾功能损害程度无关（图2）[18]。

图2. 瑞格列奈不增加CKD患者低血糖风险

　　3. 瑞格列奈用于T2DM合并CKD全程用法用量

　　对T2DM合并CKD患者，瑞格列奈可用于CKD全程，剂量推荐如下：CKD 1~5期，瑞格列奈剂量无需调整；若起始用药，推荐从0.5 mg/餐前开始使用，最大剂量为4 mg/餐前。

四、结语

　　瑞格列奈在T2DM合并CKD患者的降糖治疗中独具优势：不同程度的CKD阶段均可使用。CKD早期，无论单药还是与二甲双胍联用均可高效控糖，有助于延缓或逆转肾病进展；CKD中晚期，瑞格列奈是多个国内外指南/共识推荐可全程应用且无需调整剂量的口服降糖药，在安全、有效控制T2DM的临床实践中占有重要地位。

参考文献：

1.Lu B, et al. J Diabetes & its Complications. 2008. 96-103.

2.中国糖尿病杂志. 2013;21(10): 865-870.

3.KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. kidney Int Suppl 2013;3(1):1-150.

4.Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117.

5.UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853.

6.Sheehan MT, et al. Clinical Medicine & Research. 2003;1(3):189-200.

7.Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.

8.M.P. Hermans, et al. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. 2009; 3(4) : 224.

9.Nephrol Dial Transplant . 2009; 24: 338-341.

10.Koro CE, Lee BH, Bowlin SJ. Clin Ther. 2009 Nov;31(11):2608-17.

11.American Journal of Kidney Diseases. 2007;49(2,sup2):S12-154.