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CKD是常见的心血管独立危险因素，具有更高的致心血管事件负荷与风险，CKD脂代谢异常已为大家所熟悉。高脂血症可导致肾脏损害以及使原有肾脏病加重，是除高血压、蛋白尿之外的第三大促进肾脏病进展的因素，而他汀类药物治疗是CKD血脂异常的有效治疗措施。 一、慢性肾脏病（CKD）的发生现状 CKD是世界公共健康问题之一。美国2004～2009年统计的CKD发生率为15.3%。美国国家健康与营养调查研究（NHANES）数据显示，年龄＞20岁（用2000年人口普查数据进行校正）的人群中，CKD发生率根据以下两种定义方法均增长迅速：方法1.以微量白蛋白尿定义CKD1-2期，1988～1994年其检出率是13.17%，1999～2004年为15.83%。方法2. 调整为无性别差异的“持续性”微量白蛋白尿，1988～1994年检出率是10.96%，1999～2004年为13.82%。
我国CKD患者总数为1亿，透析、移植患者有8万左右，每年所用医药费48亿，对医疗卫生资源消耗很大（表1）。 人群研究资料提示，心血管疾病可加重肾功能异常，CKD患者的肾功能异常是心血管事件的独立危险因素，其动脉粥样硬化发生率更高可能与脂代谢紊乱有关。尽管肾功能异常患者常有脂代谢紊乱，但仅50%的患者接受调脂治疗。 二、CKD与脂代谢紊乱的流行病学背景 血脂代谢紊乱是一个非常普遍的现象，在CKD患者人群中更是如此。美国肾脏病临床实践指南（KDOQI）关于CKD患者脂代谢紊乱指出：在有肾脏病变的慢性肾脏病患者群中，约50%总胆固醇升高，85%LDL胆固醇升高，50%HDL胆固醇降低，还有60%甘油三酯升高；即使是在无肾脏病变的CKD患者群中，也有30%总胆固醇升高，10%LDL胆固醇升高，35%HDL胆固醇降低，还有40%甘油三酯升高。这提示：脂代谢紊乱在CKD患者中非常普遍。 脂代谢紊乱与肾功能不全的程度有一定关系：在CKD早期，即轻度肾功能不全时，肾小球滤过率［GFR，单位：ml／(min·1.73 m2)］在60～89之间，脂代谢紊乱就可能已出现；中度肾功能不全，GFR在30～59之间时，血脂紊乱加剧，此时，脂蛋白的活性已开始下降；重度肾功能不全，GFR为15～29时，甘油三酯的水平开始升高。可见慢性肾病患者早期时已出现脂代谢紊乱，并随着肾功能恶化而加剧。 相关文献显示，不同类型的CKD（CKD1-5期、肾病综合征、血液透析、腹膜透析）患者血脂代谢情况不同，最严重的是慢性肾病综合征，其所致的脂代谢异常患病率，总胆固醇异常达90%，LDL异常达85%，较慢性肾炎明显得多。另外，CKD患者脂代谢紊乱的分类有一定的特点，肾病综合征和肾功能衰竭的蛋白代谢异常的表现形式不一样。 三、CKD患者脂代谢紊乱的可能机制 CKD患者存在不同程度、不同类型的高脂血症，尤其肾病综合征最为明显。肾病综合征是CKD中一类重要的疾病，脂代谢紊乱是肾病综合征的基本表现之一，发生率在70%以上。其脂代谢紊乱的主要特征是TC、TG、LDL升高，HDL正常或降低，基本是混合型血脂异常。 高脂血症引起肾小球损害的机制，总的来说是LDL异常导致了系膜细胞、系膜基质、内皮细胞、巨噬细胞的改变，与系膜细胞增殖、细胞外基质增多、脂蛋白肾病、内皮细胞损伤、纤溶系统改变、高凝高黏状态等因素都有明显关系。具体来讲： 1. 系膜细胞表面有LDL、氧化LDL（OX-LDL）、VLDL受体，LDL受体通过受体途径与相应脂蛋白结合。LDL与系膜细胞结合后可使系膜细胞功能状态失调、系膜细胞增殖。Kim等发现LDL不仅刺激系膜细胞增殖，同时也使系膜细胞产生细胞外基质增多，导致肾小球硬化。
2. 内皮细胞表面具有LDL及VLDL受体，高脂血症通过内皮细胞表面受体的介导，干扰扩血管物质NO的合成，损伤内皮NO依赖性血管舒张反应。在高脂血症的动物模型中，均发现肾小球内单核巨噬细胞浸润增加，提示血脂代谢异常可诱导单核巨噬细胞参与肾小球的损伤。 然而CKD患者为何会出现血脂代谢紊乱呢？基本原因有：脂蛋白合成增加、脂解减少及受体介导的清除障碍。慢性肾功能不全一方面可以直接抑制脂蛋白脂酶的活性，另一方面肾功能不全通过胰岛素抵抗来影响脂蛋白脂酶的活性，而甘油三酯的清除需要脂蛋白脂酶的参与，最终导致甘油三酯清除障碍，水平升高。同时，慢性肾脏病的患者肝脏对LDL受体的清除能力下降，直接导致LDL升高，并且慢性肾衰时载脂蛋白A-Ⅰ的活性也被抑制，而载脂蛋白A-Ⅰ是胆固醇酰基转移酶的激活剂，其活性被抑制直接使得胆固醇酰基转移酶的活性下降，使得HDL成熟障碍。最后，慢性肾功能不全还能直接导致载脂蛋白A及载脂蛋白B水平上升。这些方面的共同作用使得CKD患者血脂代谢紊乱。根本原因是尿毒症环境对甘油三酯的合成及分解代谢的不利影响，对胆固醇逆向转运的抑制作用。 慢性肾衰竭患者血脂代谢紊乱还有一些其它的机制：1.非科学性饮食的影响。注重饮食中蛋白质、氨基酸的量和比例，而对碳水化合物和脂肪摄入不加控制，由此可导致甘油三酯合成增多，多价不饱和脂肪酸摄入相对不足。2. 从腹膜透析液中摄取过多的葡萄糖。持续不卧床腹膜透析（CAPD）中，由于透析液与腹膜持续接触，导致透析液中葡萄糖进入血液增多，从而增加甘油三酯合成。胰岛素耐受的高胰岛素血症亦是CAPD患者高脂血症的重要因素。3. 体内重要物质的丢失：（1）肉毒碱从透析液中丢失，影响脂肪酸的β-氧化，引起甘油三酯增加；（2）透析可引起血浆氨基酸丢失，造成患者血浆赖氨酸浓度降低，而赖氨酸是合成肉毒碱的原料，故血中赖氨酸浓度下降亦可造成组织中肉毒素的缺乏，而导致血甘油三酯增高。 四、CKD患者脂代谢紊乱的治疗对策 治疗原发性疾病、改变生活方式、恰当地应用调脂药物是基本的治疗方法。对临床已经发生高脂血症，可能诱发冠心病／动脉粥样硬化的患者，重点是关注LDL，而对于CKD患者的脂代谢紊乱联合用药比较方便，且效果突出，对于代谢综合征、继发性血脂异常的患者，联合用药具有更重要的作用。他汀类是联合用药中很重要的药物。 五、他汀类药物在CKD脂代谢紊乱中的应用现状 最新指南将中重度CKD［GFR 15～59 ml／(min·1.73 m2)］单列（表2），提出积极的治疗建议，这是既往指南中所没有的。CKD脂代谢紊乱者应用他汀类药物情况见表3。
他汀降低LDL的机制：抑制HMG-CoA还原酶，在胆固醇合成过程中限速酶活性，从而阻断胆固醇的生成，继而上调细胞表面的LDL受体，加速VLDL的分解代谢。 微量蛋白尿与高血压都是CKD的独立危险因素。一个小样本研究（ Hypertension，2002），对63例血脂指标正常、血压良好控制的蛋白尿患者进行他汀治疗，结果表明他汀可有效减缓蛋白尿进展；31例CKD患者经他汀治疗后尿蛋白减少，尿ET-1水平同步减少，证明在ARB基础上加用他汀治疗仍对微量蛋白尿有改善作用。 他汀延缓肾小球疾病进展的可能机制有：1. 治疗初期肌酐清除率增加与他汀引起内皮相关的血管扩张作用有关。2. 他汀对肾功能的保护作用来源于：抑制脂质沉积引起的肾小球硬化；抑制中性粒细胞和巨噬细胞的浸润；上调内皮一氧化氮合酶的生成；抑制炎性细胞因子。 早期CARE研究（n＝4159）对1711例CKD患者进行亚组分析（CC＜75mg／min)，结果表明不同年龄组的CKD患者都可以从他汀中获益。HPS研究（ Lancet, 2003）也提示：辛伐他汀使GFR明显增加，对有无糖尿病的患者均可改善肾脏功能。 Fried等对13项小规模前瞻性临床研究的荟萃分析显示，他汀类药物延缓了GFR下降速率，可能减轻蛋白尿，延缓向ESRD（终末期肾病）的进展。其有益作用与应用的他汀药物、胆固醇变化的幅度及原发肾脏疾患的病因有关。 AURORA研究把2776名进行持续性血液透析、未服用过他汀的患者随机纳入瑞舒伐他汀10mg和安慰剂组，随访期中位数为3.8年，是一个新近他汀治疗ESRD的国际多中心研究。结果：其一级复合终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中）无统计学差异，他汀未减少ESRD患者的心血管事件。 4D研究把1255名2型糖尿病接受血液透析的患者随机纳入20mg阿托伐他汀组和安慰剂组。结果他汀可有效降低LDL-C，治疗组的主要心血管事件减少未达到统计学差异。 他汀治疗CKD患者的最新荟萃分析结果提示：他汀对CKD患者心血管事件（CVE）的发生率有影响，而对患者的全因死亡率没有影响。 小结：1. 他汀对于CKD早期的微量蛋白尿有改善作用，并改善肾功能。2. 入组到CHD研究的早期CKD患者，在亚组分析时发现他汀可以使其获益，使心血管事件减少。3. 肾功能衰竭进展到终末期、需要透析或移植的阶段，他汀治疗似乎不能使患者获益。4. 荟萃分析结果提示，他汀可减少CKD患者CVE的发生。 六、总结 CKD是常见的心血管独立危险因素，具有更高的致心血管事件负荷与风险，CKD脂代谢异常已为大家所熟悉。高脂血症可导致肾脏损害以及使原有肾脏病加重，是除高血压、蛋白尿之外的第三大促进肾脏病进展的因素，而他汀类药物治疗是CKD血脂异常的有效治疗措施。 |
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