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药物治疗学(1)—药物治疗学概论 张庆柱
一、基本概念 药物治疗学（drug therapeutics，pharmacotherapeutics）是研究药物通过其药理作用对病变部位或疾病的病理生理过程产生影响，从而转变为治疗效应，产生治疗作用的过程及规律的一门交叉学科。药物治疗学为临床治疗学的一个重要组成部分，其方法是将临床医学（clinical medicine）、药物学（materia medica）、治疗学（therapeutics）有机结合在一起，以药理学、病理生理学等医药学知识为基础，以正确诊断（diagnosis）疾病为前提，研究药物在人体内发挥最高疗效的理论与实践，旨在用客观科学指标来确定病人的合理用药原则，解决药物安全有效治疗疾病的临床实际问题。如果说药理学是以药物为中心，探讨其作用与用途；而药物治疗学则是以疾病为中心，研究如何选择和使用药物，即用什么（what）?怎么用（how）?作为药学从业人员，通过对药物治疗学的学习，必须认识到疾病的发生、恢复的规律，懂得对疾病只有诊断而不进行治疗固然是无法解决病人的痛苦，但盲目地治疗也同样会给病人带来不必要的痛苦，甚至危及生命安全这个道理。因此，如何结合病人的实际情况，合理地进行药物治疗，就成为药物治疗学的唯一宗旨。 药物治疗学通过应用药物而治疗疾病，它包括各种药物（drug），电解质（electrolyte），液体（liquid），抗毒血清（antitoxic serum），血液（blood）或血液成分（blood constituent）及各种血浆代用品（plasma substitute）。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的一个专家组曾对药物下了以下的定义：“任何为了接受者的利益，用于或打算用于改进或考察生理系统或疾病状态的物质或产品。”所以，药物是指用于防治疾病或诊断生理功能或疾病状态的具有药理活性的物质或其制剂。药物作为治疗疾病的重要手段，必须达到消除或控制致病或诱发疾病产生的各种因素，减轻或解除病人的病痛，维持机体内环境的稳定和改善病变器官功能，保护或恢复病人的劳动力，保持病人的生命质量，缓解、治愈或预防疾病的目的。 药物的药理作用能否转化为治疗效应，这是药物治疗学研究的主要内容，也是临床医师最关注的问题。一般情况下，有药理效应的药物应该出现治疗效应，但有时虽然选择了有效的药物，却未能取得满意的治疗效果；这可能是药物未能在病变部位达到有效浓度，也可能是对于疾病的病理生理过程及其动态变化未能很好地掌握，再加上存在个体差异（individual variation）。人类基因组计划（human genome project，HGP）研究证明，人类基因99.99％是相同的，但也有一些不同，这正是未来药物治疗个体化的重要依据；另外，药物的体内过程在不同的病人之间也有判断差别。因此要提高治疗效果，必须对疾病、机体与药物三者之间的相互关系做出恰当的分析与判断。 二、相关学科 药物治疗学是以疾病治疗方案、用药的选择、对治疗药物或方案进行评价为主，所以应以病理生理学（pathophysiology）、诊断学（diagnostics）、药理学（pharmacology）、临床药理学（clinical pharmacology）、生物药剂学（biopharmaceutics）、临床药学（clinical pharmacy）、药物流行病学（medical epidemics）、药物经济学（medical economics）、社会药学（social pharmacy）等为基础。 （一）病理生理学 是研究疾病发生的原因和条件，疾病过程中患病机体的机能、代谢动态变化及其发生机理，从而揭示疾病发生、发展和转归的规律，阐明疾病的本质，为疾病的防治提供理论基础。在临床各学科的医疗实践中，都需要用病理生理学的理论诠释疾病的发生发展规律，从而作出正确的诊断和改进防治措施。病理生理学的研究成果，使人们对疾病有更正确和更全面的认识，对疾病的防治不断改进和完善。 （二）诊断学 是运用医学基本理论、基本知识和基本技能对疾病进行诊断的一门学科。不论何种治疗，都是建立在正确诊断的基础之上。因此正确而及时的诊断以及对于病情变化的正确和及时的判断是药物治疗成功的前提条件。对某些诊断未明的疾病使用特效药物作治疗性试验，如取得显效（阳性结果），结合临床分析，一般可以证明其诊断，但必须严格掌握适应证（indication）和禁忌证（contraindication）。治疗过程中缺少必要的观察以致未能及时调整治疗或用药方案是导致治疗失败的常见原因。 （三）临床药理学 是研究药物和人体间相互作用及其规律的一门学科，是药理学联系临床医学的桥梁。临床药理学运用药理学的基本理论和方法及生物医学知识，研究药物在人体内的作用规律，进而阐明临床药动学（clinical pharmacokinetics）、临床药效学（clinical pharmacodynamics）、药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）及相互作用（drug interaction），并通过临床试用评价新药的疗效与毒性，从而为提高药物治疗水平服务。 （四）生物药剂学 通过对药物体内过程的研究，来阐明药物剂型因素、生物因素与药效之间的关系。药物以不同制剂的形式，通过不同给药途径，被机体吸收后，进人病人体内，到达作用部位，最终产生疗效。生物药剂学是药物治疗的最初阶段。 （五）临床药学 是以病人为对象，研究合理、有效与安全使用药品的一门学科，是现代药学与临床医学相结合的产物。以合理用药为中心的临床药学内容较为广泛，如处方分析、参与临床治疗、进行药物信息咨询、进行药动学试验等，但临床药师的主要专业知识和业务范围是药物治疗学，协助与指导临床医生制定个体化给药方案是其主要工作，对提高临床用药水平和医疗质量具有十分重要的意义。 （六）药物流行病学 是临床进行药物疗效、不良反应和药物经济学评价的一种方法学，内容包括与药物临床应用有关的流行病学研究方法、设计原则、基本类型、因果联系以及Meta分析、多元Logistic回归模型等统计学方法，是临床药师开展循证药学（evidence-based pharmacy）研究的工具。 （七）药物经济学 研究如何以有限的药物资源实现最大限度的健康效果改善，以提高药学专业人员在临床选药用药中的综合分析能力。内容包括药物经济学研究的设计、评价方法与指标、成本收益的识别与计量、预测与不确定性分析等。帮助临床医药人员优化治疗方案，给消费者（患者）提供全面的药品治疗信息。 （八）社会药学 药物治疗的主体是病人，人是有社会属性的。社会药学是一门运用社会学、管理学、心理学、伦理学等人文社会科学的理论与方法，来研究药学问题，研究社会因素与药学系统诸因素之间相互作用关系的交叉学科。社会药学的研究内容包括：①药学与社会的相互作用；②药学系统内部的社会关系；③药学工作者在药学系统中的作用；④社会用药的特点、规律及其所带来的社会问题。 三、药物治疗学在临床治疗中的地位 药物是防治疾病的重要武器，尽管在现代治疗学中可以采用多种方法治疗疾病，如药物治疗、手术治疗、介入治疗、放射治疗、物理治疗、心理治疗、针灸治疗等，各种治疗都有其适应证，都对疾病的治疗起重要作用。但不可否认的是，药物治疗是临床各科，特别是内科医生治疗疾病的基本手段，是应用最广泛的治疗方法，是临床医疗活动中一个必要和重要的环节。即使在某些病人以手术治疗为主，也离不开药物的治疗。如很多手术需作术前、术中及术后输液，必要时输血，血浆或血浆代用品；术前及术后感染要使用抗感染药物（anti-infective drugs）；甲状腺机能亢进（hyperthyroidism）手术的术前需用抗甲亢药物准备；某些恶性肿瘤（malignant tumor）的手术前后需化疗（chemotherapy）；很多手术的全过程都有药物治疗参与，如全身及局部麻醉（anaesthesia）的用药，体外循环（cardiopulmonary bypass）时的肝素（heparin）抗凝等。 但是，在进行药物治疗时，也不可忽视非药物治疗的重要性。医师、药师、护理人员了解病人对疾病的想法，调动病人的积极性做得如何？病人，尤其是门诊病人，对治疗的信心，对服用药物的依从性（compliance），饮食，活动，烟酒等生活方式改善配合得怎样？这些都是药物发挥良好作用的必要条件。如果病人不按医嘱服药，用量不足，不能产生疗效，很多药物用量过大又会发生毒性作用（toxic action）。饮食中含盐过多常使降血压药（hypotensive agent）减效；饮食失控常使降血糖药（hypolycemic agent）、降血脂药（blood-lipid lowering drug）难以发挥作用。至于对精神性疾病，特别是神经衰弱（neurasthenia）、癔病（hysteria）、抑郁症状（depression）及自主神经功能失常来说，则精神或心理治疗更是不可缺少，甚至比药物有更大的治疗作用。 另一方面，医师滥用药物，如成瘾性（addiction）药物造成病人对药物依赖性（drug dependence），滥用抗生素导致细菌出现耐药性（drug resistance），以及各种药物所致的毒副作用，都是导致医源性疾病（iatrogenic disease）的重要原因。因此，在制定治疗计划时，应遵从治疗原则，全面考虑，根据病情需要，选择最佳药物治疗方案，才能收到预期的疗效。 四、药物治疗学模式的转变 二次世界大战前，由于可供的药品很少，使用药物治疗比较简单。20世纪60年代以来，随着医药工业的发展，上市药物迅猛增长，从药学人员到医生普遍存在着对市场药物，特别是较新的药物不熟悉的情况。长期以来，许多医生习惯于从说明书与药厂广告性资料中获取药物有关的信息。这些信息有的过于简单，有的失实，尤其是对不良反应和药物相互作用的信息奇缺。药学人员则严重脱离临床，只能被动地按医生的处方“发药”，对临床用药提不出，也无从提出合理化的建议，导致临床用药缺乏可靠的科学依据。近年来医学模式由单一的生物-医学模式，已向生物-医学-社会-心理的综合模式转变；同样药学的模式也发生了根本的转变，由长期单一的化学模式朝向化学-生物-医学模式发展，这就要求药学人员具备更多的医学知识。以上种种形势的变化，都促进了药物治疗学的发展，而药物治疗学在逐渐形成一门独立的边缘学科的过程中也推动了临床医学的发展。面对迅速发展的大量药物，如何合理选择和使用药物，日益成为广大医生和药师日益关心的问题。 所谓药物治疗学转变，就是把公式化治疗转向个体化治疗。目前临床上已不再沿用固定处方、固定剂量，而是根据病人具体情况，具体分析，根据病情的需要，选择药物，制定治疗方案。循证医学（evidence-based medicine，EBM）是近年来医学理念的重大变革，临床医学逐步由以经验为基础的模式转变为以证据为基础的模式。随着循证医学的发展，循证药学（evidence-based pharmacy，EBP）也应运而生。 （一）公式化治疗 长期以来，临床上药物治疗主要依靠医生的经验治疗。所谓“经验处方”、“协定处方”、“常规处方”都是根据这些经验和习惯制定的。在类似的情况下，药与病只要能“对上号”，便可以应用，也确有相当数量的病人可取得相类似的疗效。但由于病情变化，个体之间的差异和药品之间特点不同，常规方与经验方对复杂危重病例往往不能奏效。有的疾病如感染性疾患，病原菌各不相同，即使同一种细菌，耐药程度也不相同，经验式治疗失败的机会更多。 所以，公式化固定处方治疗，是一种形而上学的治疗方法，不能造就病情变化的需要，特别是一些治疗范围较窄的药物，固定处方很难使每个具体病人都得到安全有效的治疗。 （二）个体化治疗 随着药物治疗学的发展和深人，临床医生单凭个人经验或公式化治疗的时代已经过去，个体化治疗已成为对临床医师和药师的必然要求和大势所趋。所谓个体化治疗，应对患者的病情、机体状态、原发病与合并症情况、基因类型、药物的作用特点等各方面情况进行综合分析，在此基础上参考治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）结果，对是否需要调整治疗药物剂量或改变整个治疗方案做出判断。然而，不能把个体化治疗简单地与TDM等同起来，只能说TDM在个体化治疗中起着重要的作用，因为TDM为个体化治疗提供有助于制定合理治疗方案的参考数据。 （1）治疗药物监测：是在药物动力学原理指导下，应用现代先进的分析技术，根据患者的具体情况，监测患者用药全过程，特别是血液中药物浓度与疗效和不良反应的关系，分析药动学参数，为制定和调整个体化用药方案提供科学依据，从而提高药物疗效，避免或减少不良反应的发生。 （2）药物基因组学（pharmacogenomics）：是1997年在人类基因组计划获得进展的基础上提出来的，它是在细胞、组织、个体和群体水平研究与疾病易感性和药物反应相关基因的表达差异。其研究范围比遗传药理学（pharmacogenetics）广泛，它涉及整个基因组，而遗传药理学则主要集中研究引起药物反应个体和群体差异的变异基因，即研究遗传因素对于药效学、药动学及毒性的影响。 药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。由于基因的缺陷，一些人天生易患某些疾病，基因检测可找到被测者的DNA中存在哪些疾病的易感基因。开展相关的研究，根据基因选择治疗药物和适宜剂量，可指导我们正确地用药，提高药物的有效性，避免一些不良反应的发生。例如，2007年开始，美国食品药品管理局（food and drug administration，FDA）建议修改说明书，对华法林（苄丙酮香豆素，warfarin）等多个药品从基因变异对药物的影响给出警告提示。 （三）循证医学与药物治疗 循证医学的核心思想是医疗决策应尽量以客观的研究结果为依据，其主要来源是随机对照试验和荟萃分析。大样本、多中心、随机对照的临床试验是评价一种治疗方案的最佳方法，也是该方法有效性和安全性的最可靠的依据。利用循证的方法充分评价药物在广泛人群中使用的安全性、有效性、长期使用效果、新的适应证及在临床实践中存在的可影响疗效的多种因素等，以促进临床合理用药，就形成了以证据为基础的临床药物治疗学，即循证药学。 1.循证医学 循证医学要求医学上一切有关的看法、论点都要言之有据，把临床流行病学的原理、方法，全面贯彻到临床医学中去。内涵是慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究证据，并结合医生本人的临床经验，同时考虑到患者的愿望，将上述三者综合考虑，订出每个患者的具体诊疗措施。循证医学的观念促使临床医学研究和实践发生了巨大转变，堪称20世纪医学发展的一场深刻革命，是临床医学发展的必然趋势，被视为21世纪世界各国提高医疗卫生服务质量和效率以及控制医疗卫生费用攀升的重要途径。 （1）循证医学的基本概念：传统医学以经验医学为主，即根据非实验性的临床经验、临床资料和对疾病基础知识的理解来诊治患者。不同于传统医学，循证医学评价是针对某一具体问题，按照规定的方法对现有的相关信息证据进行收集归类分析，并形成一个系统的评价结果的过程。其本质就是利用信息技术对证据进行挖掘深加工从而解决一个实际的医药学问题，与传统的经验医学相比，EBM更重视全面、系统、高质量的研究证据，以及证据对临床治疗的支持。 循证医学强调任何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上。循证医学的核心是在医疗决策中将临床证据、个人经验与患者的实际状况和意愿三者相结合。临床证据主要来自大样本的随机对照临床试验和系统性评价或荟萃分析。 （2）循证医学的研究方法：1979年，英国已故著名流行病学专家Archie Cochrane首先提出建议，各临床学科应将同一病种中同一治疗问题所有的、真正的多中心随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的文章收集起来，采用荟萃分析（meta-analysis）方法，进行系统评价（systematic review)，并且随着新的RCT报道及时补充、更新，以再版（已发展到出售光盘）的型式反馈给临床医师，让他们使用那些经过严格科学分析方法评价后得到的确实有效、对患者有利的治疗方法或药物，不再使用那些无效的甚至对患者有害的治疗手段。这一倡议立即受到世界临床医学界的热烈响应。1992年在英国牛津首先成立了世界上第1个医学文献系统评价中心，并命名为Cochrane中心，1993年成立了世界性的Cochrane协作网。我国第1个Cochrane中心也已经卫生部同意建立。多个中心的随机对照试验临床研究所得出的科学结论（论文），收集至今为止所有的相关论文，经过荟萃分析，所得出的结论（证据），是循证医学的基石。 （3）循证医学的证据分级：2001年英国Cochrane中心联合循证医学和临床流行病学领域最权威的专家，根据研究类型分别制定了详细的分级并沿用至今。 1）推荐强度分A-D四级： A.结果一致的I级临床研究结论； B.结果一致的II、III级临床研究结论或I级临床研究的推论； C.IV级临床研究的结论或II、III级临床研究的推论； D.V级临床研究的结论或任何级别多个研究有矛盾或不确定的结论。 2）证据级别分别是： Ia.同质RCT的系统评价； Ib.单个RCT（可信区间窄）； Ic.全或无病案系列。 IIa.同质队列研究的系统评价； IIb.单个队列研究（包括低质量RCT，如随访率＜80%）； IIc.结果研究，生态学研究。 IIIa.同质病例对照研究的系统评价； IIIb.单个病例对照。 IV.病例系列研究（包括低质量队列和病例对照研究）。 V.基于经验未经严格论证的专家意见。 （4）循证医学的实践意义：循证医学正在改变着许多医师多年来形成的单凭书本和经验进行诊治的习惯和行为。如在英国过去对低血容量、烧伤和低血浆白蛋白患者的常规治疗方法是补充白蛋白，但是在Cochrane系统评述发表后，证实这种常规治疗方法使苏格兰和威尔士每年1000～3000人死亡，因而英国医师开始改变盲目使用白蛋白的行为。又比如美国心脏病学院（American College of Cardiology，ACC）与美国心脏协会（American Heart Association，AHA）基于大量循证医学证据，于2014年3月联合颁布了《2013版成人降胆治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）风险指南》，颠覆了降脂治疗的传统观念，其重点从特定的治疗目标值转移到了风险评估上来，根据患者发生心血管疾病的风险类型启动适当强度的他汀类药物治疗。以现有研究证据为依据，强调他汀类药物在降低急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）风险方面的获益，对ASCVD的一级、二级预防及风险评估、他汀类药物的管理、药物不良应的处理等方面提出了具体建议。各国政府卫生行政机构和药品监管机构在制定各种疾病的防治指南、国家基本药物目录、非处方药目录、医疗保险目录等以及药品淘汰时都要参考循证医学的研究结果。 2.循证药学 药物治疗学的诞生始于经验医学。但经验医学中，大量是回顾性的，而且没有严格的，盲法评定的同期对照研究，加以某些疾病有自限性，或者使用安慰剂（placebo）后一小部分慢性患者也可能得到好转。对这些患者的药物治疗无疑造成了卫生资源的浪费，有的甚至给患者带来严重的不良反应或无可挽回的损失。由于循证医学来源于具有说服力的证明，人们逐渐认识到长期、广泛应用的临床治疗方法并非都是有效的，一些理论上应当有效而实际上无效或弊大于利的治疗措施可能被长期、广泛地应用于临床，而一些似乎无效的治疗方法经大样本、多中心随机对照试验或随机对照试验的系统评价后，被证实为真正有效或利大于弊而被推广应用。循证医学的提出，使人们从更高的角度来审视预防和治疗用药的选择，以便使药物充分发挥防病治病的作用。因而医学界同仁更加重视采取医疗干预的科学性，对药物治疗水平的提高发挥着极大的促进作用，于是就出现了以证据为基础的临床药物治疗学，即循证药学。 循证药学的立足点就是要把药物治疗方案的制定建立在科学的设计、严格的实施、正确的分析和可靠的证据基础之上。循证药学的应用过程就是临床药师系统地收集文献，评价药物研究的证据，评估其在确定临床治疗方案中的作用，并以此做出临床药物治疗决策的临床实践过程。药物治疗学未来发展的方向，就是要从许多间接和直接的科学实践、科学研究和通过Cochrane中心提供的信息中，采用那些真正有效、价廉物美、对患者有利无害的药物，将药物治疗方案纳入循证药学的正确轨道。 五、药物治疗学的基本原则 近代药物的发展极为迅速，每年都有许多新药问世，如何掌握这些药物性能，如何恰当地选药用药，对于临床工作者来说是一个重要的问题。一个精通医术的医生不仅要具有娴熟的诊治技能，而且要熟知药物的性质以及药物治疗学的原则。而对于临床药师来说，既要了解常见疾病的发病原理及临床表现，更要掌握药物的作用、用途、不良反应、体内动态、用药方案、药物间的相互作用、配伍禁忌等，才能做到用药如“神”，当好医生用药的参谋和顾问，解决患者用药过程中的安全、有效及合理的问题，在药物治疗学中发挥至关重要的作用。 （一）治疗思维上的基本原则 正确的药物治疗方案制订是建立在对药物的全面了解、对病人病情及原有的健康状况系统地了解的基础上。治疗方案不仅是对药物的选择、疗程的确定，而且要对配合治疗的各种因素加以认真的考虑，还应对治疗失败有预见性的措施。所以，临床医师和临床药师应具备临床思维，要遵循治疗学的基本原则，方能制定正确的药物治疗方案。 1.一般是先明确诊断，再做治疗计划。有正确的诊断，才有正确的治疗。 2.一时难以诊断的病例，可以边对症治疗，边做出诊断。也可以进行诊断性治疗，即强烈考虑某个疾病，但又没有完全的证据，则可以按这种疾病进行治疗一段时间，严密观察治疗效果，如果治疗效果明显，则可能是该种疾病。需要指出的是，只有少部分疾病，在严密观察下，才可以进行诊断性治疗，切不可盲目扩大诊断性治疗的指征。 3.危重病例应紧急治疗，需抢救在先。 4.治疗时需重视药物的毒副作用和交互作用，用药尽可能单一，能用一种药治疗，决不要开二种药。 （二）药物的选择 治疗一种疾病，常可选用多种药物，特别同一类的药物，究竟应选哪种药，主要根据疗效和不良反应两方面加以考虑。此外，药物是否价廉易得也是值得考虑的一个方面。 1.疗效方面 首先要看药物对这种疾病的疗效如何，应选用疗效最好的药。 2.不良反应方面 大多数药物都或多或少地有一些不良反应。有的药物疗效虽好，但因为能引起比较严重的不良反应，在选药时不得不放弃，而改用疗效可能稍差但不良反应较少的药物。 （三）用药注意事项 1.避免滥用，防止不良反应。滥用药物，不仅造成物质上的浪费，更严重的是会给病人带来种种痛苦，造成药害，以及引起某些药源性疾病（drug-induced disease）。 2.注意选择适宜的给药方法。根据病情缓急，用药目的以及药物本身的性质决定给药方法。如对危重病人，宜用静注或静滴；凡口服后能被吸收的药物，最好采用口服。许多抗菌药物特别是青霉素（penicillin）应尽量避免局部应用，以免引起过敏反应（hypersensitive reaction），并导致耐药菌株的产生。油溶液或混悬液禁用于静注，因有引起血管栓塞（vascular thrombosis）的危险。 3.注意防止蓄积中毒。有一些排泄较慢而毒性较大的药物，为防止蓄积中毒（cumulative intoxication），等用到一定量以后即应停药或给以较小量（维持量）。这类药物，由于容易引起蓄积中毒，故尽量避免用于肝、肾功能不全的病人，并规定一定的连续给药次数和疗程。一个疗程完毕后，如需重复给药，则应停药一定时期以后再开始下一疗程。 4.注意年龄、性别和个体差异。老年人器官功能减退，对某些药物的反应比较敏感，容易出现蓄积中毒。妇女由于生理情况不同，特别在月经或怀孕期间用药须慎重。由于个体之间存在差异，有的病人服用某种药物后，常常出现一般病人不会出现的反应，比如病人对某一药物有过敏反应，以后就应避免再给予这种药物。 5.注意避免药物相互作用及配伍禁忌。两种以上药物同时并用或先后序贯应用时，药物的作用可能会发生变化，出现协同（synergism）或拮抗作用（antagonism），可使药效加强或不良反应减轻，或者药效减弱以及出现不应有的不良反应。所以在临床联合用药时，应避免配伍禁忌（incompatibility）降低药效，注意药物之间相互作用对治疗带来的不良后果。 六、个体化治疗的用药方案 由于病人年龄，性别，体重，生理状况，环境因素，病情程度，病变范围，病程阶段，肝肾等解毒排毒器官的功能状况，合并症的有无，既往治疗的反应，对药物的吸收、代谢、排泄率，免疫力以及病原微生物对抗菌药物的耐受性等方面的差异，以及病人对药物的反应性（包括新用的和过去曾经用过的）大小的不同，决定了不同个体病人对同一药物或治疗方法的差异甚大，因此在治疗上用药的种类和剂量大小的选择均应有所不同，不可千篇一律。临床医生和药师在确定使用药物治疗来改变疾病的症状之后，面临着两种选择，一种是质的方面（给或不给某特效药的最初选择），一种是量的方面（剂量的大小）。只有理解对药物反应差异的各种来源，根据有关疾病的诊断、严重性与发展阶段，根据有无并存的疾病或同时并用的药物，以及对满意疗效和可接受毒性限定的预定目标等方面最可靠的资料进行给药方案设计时，才能获得最适当的治疗。 一般文献及本书中所列治疗药物的剂量范围可供参考，还要根据所要解决问题的特点，药物性能及病人所用实际药量的治疗反应，深人分析，适时调整。对于许多慢性病，尤其在老年人，开始用药量宜小，而且应当根据病情的严重程度定出复查疗效指标或毒副作用的频度。例如药物治疗高血压时，应先确定准备达到的血压水平，适时调整增减药量并加强对血压的监测，防止血压过高或过低。 对单卵性和双卵性孪生子（monozygotic and dizygotic twins）的研究表明，遗传型（genotype）是代谢率差异最重要的决定因素。对于许多药物，器官功能在生理上和病理上的差异是决定其处置速率的主要因素。例如地高辛（digoxin）和庆大霉素（gentamycin）的消除与肾小球滤过有关；而利多卡因（lidocaine）和普萘洛尔（心得安，propranolol）的消除，主要取决于肝脏的血流速率；疾病状态，特别是涉及肾脏和肝脏的疾病状态，可以减少药物的消除，并使药物处置上的差异性增大；疾病亦可影响组织的反应性。在这些情况下，可以采取测定体液中药物浓度的办法来帮助达到药物治疗个体化的目的。需要进行血药浓度监测的情况包括： 1.治疗范围窄的药物 如庆大霉素、地高辛、氨茶碱（aminophylline）等。 2.呈饱和动力学特征的药物 如苯妥英钠（phenytoin sodium）抗癫痫治疗，剂量与浓度之间呈非线性关系，增加很小剂量，血药浓度可不呈比例地急骤上升而产生中毒症状，因而需进行血药浓度监测。 3.需长期用药者 如抗癫痫药（antiepileptics）、抗精神病药（antipsychotics）、镇痛药（analgesics），为避免蓄积中毒，亦应定期监测血药浓度。 4.药物中毒诊断 对可疑药物中毒可作血药浓度监测，以明确药物中毒诊断，及时采取防治措施。 5.药物治疗不出现预期疗效 有时药物不出现预期疗效，并非药物无效，还可能由于病人存在“依从性”的问题，通过血药浓度监测，既可以发现病人是否按要求服药，又可根据血药浓度高低判定治疗是否合理，决定是否需要更换药物或调整剂量。 要知道，测定的血浆中药物浓度几乎都是指药物的总浓度，包括结合型和非结合型两部分。药物与血浆蛋白结合的变化，药物在组织与血浆之间分布上的变化，以及靶组织对药物反应性的改变，这些情况都未得到反映，意味着测定血药浓度只能作为指南来运用，而不是机械地作为改变治疗方案的唯一依据。 七、药物治疗方案制定的原则与过程 （一）药物治疗方案制定的原则 在药物治疗方面，指南往往根据疾病的分型、分期、疾病的动态发展及并发症，对药物选择、剂量、剂型、给药方案及疗程进行规范指导。在针对某一具体患者时，既要考虑指南的严肃性，又要注意个体化的灵活性。 1.一般原则 合理的药物治疗方案可以使患者获得有效、安全、经济、规范的药物治疗。制定药物治疗方案应考虑以下几个方面。 （1）为药物治疗创造条件：改善环境、改善生活方式。 （2）确定治疗目的：选择合适的药物以消除疾病、去除诱因、预防发病、控制症状、治疗并发症、为其他治疗创造条件或增加其他疗法的疗效。 （3）选择合适的用药时机，强调早治疗。 （4）选择合适的剂型和给药方案。 （5）选择合理配伍用药。 （6）确定合适的疗程。 （7）药物与非药物疗法的结合。 2.药物治疗的安全性 药物在发挥治疗作用的同时，可对机体产生不同程度的损害或改变病原体对药物的敏感性，甚至产生药源性疾病。保证患者的用药安全是药物治疗的前提。产生药物治疗安全性问题的原因主要有三点：药物本身固有的药理学特性、药品质量问题和药物的不合理应用。 3.药物治疗的有效性 是选择药物的首要标准，应考虑如下因素。 （1）只有利大于弊，药物治疗的有效性才有实际意义。 （2）药物方面因素：药物的生物学特性、药物的理化性质、剂型、给药途径、药物之间的相互作用等因素均会影响药物治疗的有效性。 （3）机体方面因素：患者年龄、体重、性别、精神因素、病理状态、时间因素等对药物治疗效果均可产生重要影响。 （4）药物治疗的依从性。 4.药物治疗的经济性 就是要以最低的药物成本，实现最好的治疗效果。制定药物治疗方案时要考虑治疗的总成本，而不是单一的药费。为提高药物治疗的经济性，需从以下几方面采取行动： （1）控制药物需求的不合理增长，不盲目追求新药、高价药； （2）控制有限药物资源的不合理配置，避免资源浪费与资源紧缺； （3）控制被经济利益驱动的过度药物治疗。 （二）药物治疗方案制定的过程 制定药物治疗方案时，首先应确定治疗目的，其次根据患者病情和药物的适应证选择合适的药物，选择合适的用药时机，选择合适的剂型和给药方案，选择合理的药物配伍，确定合适的疗程。 1.识别和评沽患者的症状和体征，给予非处方药物信息 自我药疗（self-medication）是指在没有医师或其他医务工作者的指导下，患者恰当地应用非处方药来缓解轻度、短期的症状及不适，或治疗轻微的疾病。执业药师（licensed pharmacist）应当掌握常见病症的特征、非处方药物选用及用药注意事项等知识，担当公众用药的助手，保障患者用药安全。 2．治疗药物选择的基本原则及方法 治疗药物选择的原则是药物的安全性、有效性、经济性，也要考虑给药的方便性。用药安全是药物治疗的前提；有效性是选择药物的首要标准；经济性方面应考虑治疗总成本，而不是单一的药费；给药方便性可能影响患者对治疗的依从性。 选择治疗药物时，可参考权威的专科诊治指南、国家发布的临床路径、大规模随机对照临床试验的结果、专家共识，并结合临床经习及患者的个体情况做出决定。 3.给药方案制定和调整的基本步骤及方法 给药方案（dosage regimen）就是为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表。 （1）制定和调整给药方案的基本步骤 1）获取患者的基本信息（体重、烟酒嗜好、肝肾疾病史等）。 2）按群体参数计算初始给药方案，并用此方案进行治疗。 3）患者评估：药效学（疗效、不良反应）和药动学（血药浓度）。 4）必要时，按个体数据重新计算给药方案。 （2）制定给药方案的基本方法：制定给药方案时，首先要明确目标血药浓度范围。目标血药浓度范围一般为文献报道的安全有效范围，特殊患者可根据临床观察的药物有效性或毒性反应来确定。药物手册和说明书中推荐的标准剂量方案中的药物剂量大多数是能够保证有效血药浓度的平均剂量，一般是基于药物临床试验的研究结果制定的，属于群体模型化方案。由于多数情况下患者间的个体差异是有限的，故在初始治疗时，对安全、低毒的药物采用标准剂量方案获得预期疗效的概率是最大的。 1）根据半衰期确定给药间隔 ①半衰期小于30分钟：维持药物有效治疗浓度有较大困难。治疗指数低的药物一般要静脉滴注给药，治疗指数高的药物也可分次给药；但维持量要随给药间隔时间的延长而增大，这样才能保证血药浓度始终高于最低有效浓度。 ②半衰期在30分钟～8小时：主要考虑治疗指数和用药的方便性。治疗指数低的药物，每个半衰期给药1次，也可静脉滴注给药；治疗指数高的药物可每1～3个半衰期给药1次。 ③半衰期在8～24小时：每个半衰期给药1次，如果需要立即达到稳态，可首剂加倍。 ④半衰期大于24小时：每天给药1次较为方便，可提高患者对医嘱的依从性。如果需要立即达到治疗浓度，可首剂加倍。 2）根据平均稳态血药浓度制定给药方案：通过调整给药剂量或给药间隔时间，达到所需平均稳态血药浓度（steady state plasma concentration，Css；坪浓度，plateau concentration）。通常是根据平均稳态血药浓度和给药间隔而确定给药剂量。由公式： F·D F·D ￣Css ＝ ——— ＝ ——— k·Vd·τ CL·τ 可得： ￣Css·CL·τ D ＝ ————— F 式中，￣Css为平均稳态血药浓度，k为消除速率常数，Vd为表观分布容积，CL为清除率，F为生物利用度，D为给药剂量，τ为给药间隔时间。 3）根据峰、谷浓度设计给药方案：利用公式： D 1 （Css）max ＝ — ( ——— ) V 1－e－kτ
（Css）min ＝ （Css）max·e－kτ 式中，（Css）max为峰浓度，（Css）min为谷浓度，D为给药剂量，V为表观分布容积，k为消除速率常数，τ为给药间隔时间。根据上式，可计算得到恰当的给药间隔或剂量。总的原则是，如果有效血药浓度范围窄，且药物半衰期短，为了减少血药浓度的波动，可增加给药次数。如果峰浓度过高，而谷浓度在治疗范围内，则可减少给药剂量，而给药间隔不变；如果峰浓度在治疗范围内，而谷浓度过高，则给药剂量不变，而通过拉长给药间隔时间进行调整有效血药浓度。 （3）调整给药方案的基本方法：治疗过程中应密切关注和预测疾病的发展趋势，如果出现下述情况，应对标准给药方案进行相应的调整，实行个体化治疗：①治疗窗改变；②血药浓度-时间曲线改变（包括整体降低或升高，或大幅波动而超出治疗窗）；③治疗窗和药时曲线均改变。 1）根据TDM结果调整给药方案：包括稳态一点法、一点法和重复一点法、PK/PD（PK指pharmacokinetics，即药物代谢动力学，指体内药物浓度与时间的关系；PD指pharmacodynamics，即药物效应动力学，指体内药物浓度与作用效应强度的关系）参数法、Bayesian反馈法等。 2）根据患者生化指标调整给药方案：对于主要经肾脏排泄的药物，可根据患者的肌酐清除率计算适宜的给药剂量；对于主要经肝脏消除的药物，可根据患者的肝功能指标调整给药剂量；对于抗凝药，可根据国际标准化比值（international normalized ratio，INR）调整给药剂量。 调整给药方案的途径包括改变每日剂量、改变给药间隔或两者同时改变。每日剂量决定药时曲线水平位置的高低，给药间隔影响药时曲线上下波动的幅度。应根据药物的PK/PD特点确定选择何种方式。 八、药学服务 现代临床药学的发展历程主要经历了三个阶段：即传统的药品供应为中心的阶段；参与临床用药实践，促进合理用药为主的临床药学阶段；更高层次的以患者为中心，改善患者健康生命质量的药学服务阶段。药学服务的变化反映了现代医药学服务模式和健康理念，体现“以人为本”的宗旨，是时代进步赋予药师的使命，同时也是科学发展和药学技术进步的结果。 （一）药学服务的属性 药学服务（pharmaceutical care，PC）于1990年由美国学者倡导，其含义是药师应用药学专业知识向公众（包括医护人员、患者及家属）提供直接的、负责任的、与用药相关的服务，以期提高药物治疗的安全、有效、经济和适宜性，改善和提高人类的健康生命质量。 药学服务是在临床药学工作的基础上发展起来的，与传统的药学基础服务（供应、调剂）有很大的区别。现今的药学服务强调在完成传统的处方调剂（prescription dispensing）、药品检验（drug inspection）、药品供应（drug supply）之外，更是一种更高层次的临床实践，即必须在患者药物治疗全程中实施并获得效果，涵盖了患者用药相关的全部需求，包括选药、用药、疗效跟踪、用药方案与剂量调整、不良反应规避、疾病防治和公众健康教育等。 （二）药学服务的宗旨 药学服务的宗旨是要提供负责任的药物治疗，提高患者的健康生命质量，不能单纯针对疾病症状对症用药，而需综合考虑患者年龄、职业、既往病史、遗传和基因组学、家族病史、经济状况等，既治疗病症，同时又从预防疾病发展和避免用药不良后果等多方面来选择综合治疗方案，目的在于实现改善患者健康生命质量的既定结果。这些结果包括：①治愈疾病；②消除或减轻症状；③阻止或延缓疾病进程；④防止疾病或症状发生。药学服务是一种过程，临床药师通过与患者和其他专业人员合作，设计治疗计划，其执行和监测将会对患者产生特殊的治疗效果。它包括三种功能：①发现潜在的或实际存在的用药问题；②解决实际发生的用药问题；③防止潜在的用药问题发生。 （三）药学服务的要求 药学服务是高度专业化的服务过程，要求药师以合理用药为核心，以提高患者健康生命质量为目的。提供药学服务的药师必须具有药学专业背景，具备扎实的药学专业知识、临床医学基础知识以及开展药学服务工作的实践经验和能力，并具备药学服务相关的药事管理与法规知识、人文知识及高尚的职业道德。 1.职业道德 药师必须遵守职业道德，忠于职守，以对药品质量负责、保证人民用药安全有效为基本准则，还必须要有良好的人文道德素养，遵循社会伦理规范。 2.专业知识 （1）药学专业知识：药理学、药剂学（pharmaceutics）、药物化学（medicinal chemistry）、药物分析（pharmaceutical analysis）、药物治疗学和药事管理学（pharmacy administration）是药师必备的专业理论基础，虽然不同岗位的药师所要求的熟练掌握的知识有所不同，但提供药学服务的人员必须具有药学专业背景，具备扎实的药学专业知识。这是执业药师最重要的本领，也是医疗团队中临床药师的优势所在。 （2）医学专业知识：临床药师需要熟悉、了解一些相关基础医学知识和临床医学知识，不断拓宽自己的知识面，便于理解医生的临床思维，协助医生实现其用药治疗的意图，提高用药的疗效，减少不良反应，也便于更好地完成患者的用药教育。 3.专业技能 药师的基本技能是指完成优化药物治疗结果、开展合理用药所需要的工作技能，包括审核、调配处方，发药与用药教育，药品管理，药物咨询（drug counselling），药物警戒（pharmacovigilance）与不良反应监测，药物治疗方案优化，药历书写，以及与患者沟通和投诉应对等能力。 （四）药学服务的对象 药学服务的对象是广大公众，包括患者及家属、医护人员和卫生工作者、药品消费者和健康人群。其中尤为重要的人群包括： （1）用药周期长的慢性病患者，或需长期或终生用药者； （2）病情和用药复杂，患有多种疾病，需同时合并应用多种药品者； （3）特殊人群，如特殊体质者、肝肾功能不全者、过敏体质者、小儿、老年人、妊娠及哺乳期妇女、血液透析（hemodialysis）者、听障、视障人士等； （4）用药效果不佳，需要重新选择药品或调整用药方案、剂量、方法者； （5）用药后易出现明显的药品不良反应者； （6）应用特殊剂型、特殊给药途径者，药物治疗窗（therapeutic window）窄需做监测者。 另外，医师在为患者制定给药方案及护士在临床给药时，针对药物的配伍、组方、注射剂溶媒的选择、溶解和稀释浓度、滴注速度、不良反应、禁忌证、药物相互作用等各种问题，需要得到药师的帮助。 （五）药学服务的内容 随着药学服务的深人，药师会越来越多地参与到药物治疗中去，在提升自身技能的同时，在医疗团队中发挥互补作用。因此，药学服务除传统的处方调剂工作以外，还包括参与并实施药物治疗、治疗药物监测、进行药物利用研究与评价、开展药学信息服务、不良反应监测与报告以及健康教育等。 1.处方的调剂与点评 调剂岗位是药师直接面对患者的工作，提供正确的处方审核、调配、复核和发药并提供用药指导是药物治疗的最基础的保证，也是药师所有工作中最重要的工作，是联系和沟通医、药、患的最重要的纽带。及时、准确地为患者提供药品是开展药学服务的基础，是做好其他一切工作的前提，也是药师的最基本技能。值得注意的是，随着药师工作的转型，调剂工作正从“具体操作经验服务型”向“药学知识技术服务型”方向转变。处方点评则是医院持续医疗质量改进和药品临床应用管理的重要组成部分，是提高临床药物治疗学水平的重要手段。 （1）处方审核（prescription audit）：药师在调剂工作中，首先要审核处方的合法性，然后应对处方的规范和完整性（前记、正文、后记）、处方的病情诊断与用药的适宜性、用药的合理性（给药途径、剂量、疗程、报销范围）进行审核。 （2）处方调剂（prescription dispensing）：调剂（通常包括审方、调配处方和发药）是药师的基本工作，是指药师依据医师的处方或医嘱，调配药品并进行用药交代，回答患者咨询的服务过程。调剂工作的侧重点或关注的角度实际是有区别的，要了解服务的对象，有针对性地开展工作，使调剂工作不只是收方发药，而要把药学服务融人日常工作中，也使药师的工作水平在实践中提升。 （3）处方点评（prescription comment）：处方点评是根据国家卫生管理部门和世界卫生组织门诊处方评价指标等相关法规、技术规范，对处方书写的规范性（格式、完整性）及药物临床使用的适宜性（用药适应证、药物选择、给药途径、用法用量、药物相互作用、配伍禁忌等）进行评价，发现存在或潜在的问题，制定并实施干预和改进措施，促进临床药物合理应用的过程。其目的是提高处方质量，促进合理用药，保障医疗安全。 （4）药学干预（pharmacists intervention）：即对医师处方的规范性和适宜性进行监测。根据国家有关法规、规定和指南等，对长期药物治疗方案的合理性进行干预，对处方的适宜性（诊断与用药）、安全性、经济性进行干预，对药品用量、用法、疗程、不良反应、禁忌证、有害的药物相互作用和配伍禁忌等进行监控。对发现的问题与医师沟通，及时调整用药方案。 （5）药物重整（medication reconcillation）：是指在患者人院、转科和出院时，药师通过核对新开的医嘱和已有的医嘱，比较患者目前的整体用药情况（包括处方药（prescription drug）、非处方药（nonprescription drug，即“可在柜台上买到的药物”，over the counter，OTC）、营养补充剂（dietary supplement）等）与医嘱是否一致，来保证患者用药安全的过程。其目的是获取和确认患者的既往用药史，消除故意的／非故意的处方不一致，进行用药评估，预防医疗过程中的药品不良事件（adverse drug event，ADE），避免漏服药物、重复用药、剂量错误和药物相互作用等。 2.静脉药物配置（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）：将原来分散在病区治疗室开放环境下进行配置的肠外营养（parenteralnutrition，PN）、细胞毒性药（cytotoxic drug）和抗生素（antibiotics）等静脉用药，集中由药学专业技术人员在万级洁净、密闭环境下，局部百级净化的操作台上进行配置。其特点是处方经过药师审核，由专门培训的药剂人员严格按照标准操作程序配置，通过多个环节的严格控制，从患者安全、环境污染和医务人员职业暴露多角度降低风险。通过发现并纠正问题处方或用药不当，降低给药错误，建立与临床沟通的直接桥梁。 3.协助医护人员制定和实施药物治疗方案：药物治疗的对象是患者，药师应与临床医护人员有机地结合，以患者为中心，运用其药物知识和专业特长、最新药物信息和药物检测手段，结合病因、病情、病程、实验室指标，参与患者用药全过程，制定和实施合理的个体化药物治疗方案，以获得最佳的治疗效果和承受最低的治疗风险。 4.指导、帮助患者合理使用药物：利用治疗药物监测先进技术、药物基因组学最新知识，药师与临床医师一起制定和调整合理的个体化用药方案，是药物治疗发展的必然趋势，也是药师参与临床药物治疗，提供药学服务的重要方式和途径。 5.药物利用研究和评价：是指使用药物经济学（pharmaceutical economics）、循证医学等评估方法，对全社会的药品市场、供给、处方及临床使用进行分析，重点研究药物引起医药、社会和经济的后果以及各种药物和非药物因素对药物利用的影响，其目的是保证用药的科学与合理。 6.药学信息服务（(drug information services，DIS）：是指药师进行的药学信息收集、保管、整理、评价、传递、提供和利用等工作，包括各类药物的不良反应、合理用药、药物相互作用、药物疗效、药物研究和评价信息，以便针对问题提供服务。药学信息服务的主要目的是解决患者用药问题，使患者用药更安全、有效、合理，同时收集整理编写医药学资料，进行学术交流，提高专业水平。药学服务、保证药物治疗的合理性必须建立在及时掌握大量和最新药物信息的基础上，提供信息服务是药学服务的重要环节。 7.药物治疗管理（medication therapy management，MTM）：是指通过药师提供的药学服务，达到优化药物治疗和提高患者的治疗结局的效果。因而，药物治疗管理是范围广泛的专业活动，包括重整患者的医嘱或药疗方案，评估药物治疗的有效性、安全性和经济性，核查患者的用药依从性，并记录和沟通与医生的联系。 8.用药咨询：是药师应用所掌握的药学知识和药品信息，包括药理学、药效学、药动学、毒理学、商品学、药品不良反应安全信息等，承接公众对药物治疗和合理用药的咨询服务。根据药物咨询对象的不同，可以将其分为患者、医师、护士和公众的用药咨询。 （1）患者用药咨询：医药领域是专业性非常强的特殊领域，绝大多数患者是不可能掌握较全面的医学或药学知识的。药师作为药学专业技术人员，应利用自己掌握的专业知识指导患者用药，最大程度地提高患者的药物治疗效果，提高用药的依从性，保证用药安全、有效。 （2）医师用药咨询：医师的咨询侧重于药物资讯、处方用药必须顾忌和查阅的问题，包括药物的药效学与药动学、治疗方案和药品选择、国内外新药动态、新药临床评价、药物相互作用、基因组学和肝细胞色素同工酶对药物代谢的影响、妊娠及哺乳期妇女或肝肾功能不全者禁用药品、药品不良反应、药物与化学品的中毒鉴别与解救等信息。 （3）护士用药咨询：鉴于护理的工作在于执行医嘱、实施药物治疗（注射给药和口服用药），所以他们需要更多地获得有关口服药的剂量、用法，注射剂配制溶剂、稀释容积与浓度、静滴速度、输液药物的稳定性和配伍禁忌等信息。尤其是注射给药为临床一线常用的给药途径，其中静脉滴注最为常用，对急性病、儿童或老年患者，或在抢救治疗中常作为首选。 （4）公众用药咨询：伴随社会的高速发展、文明程度的提高和医药学知识的普及，公众的自我保健意识也不断加强，人们更加注重日常保健和疾病预防，也常常会自行在药店购买药物进行自我药疗。药师需要承担起新的责任，主动承接公众自我保健的咨询，积极提供健康教育，增强公众健康意识，减少影响健康的危险因素。尤其是在常见病治疗、减肥、补钙、补充营养素等方面给予科学的用药指导，除了药品的用法、适宜的给药时间、注意事项、禁忌证、不良反应及相互作用外，还应提供关于药品的储存注意事项、运输、携带等方面的信息，使公众对药物的使用有更全面正确的了解。 9.健康教育：药师开展药学服务，在为患者的疾病提供药物治疗同时，还要为患者及社区居民的健康提供服务。通过开展健康知识讲座、提供科普教育材料以及提供药学咨询等方式，宣传合理用药的基本常识，讲授相应的自我保健知识。目的是普及合理用药的理念和基本知识，提高用药依从性，促进健康和提高生命质量。
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