|
吉西他滨膀胱灌注治疗复发性非肌层浸润性膀胱癌的疗效分析
白云金，杨玉帛，韩平，魏强，唐寅，王晓明，蒲春晓，李金洪 (四川大学华西医院泌尿外科) 摘要：目的 评价吉西他滨膀胱灌注化疗治疗表柔比星膀胱灌注化疗后复发的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的有效性及安全性。方法 回顾性分析52例经尿道膀胱肿瘤切除术后表柔比星灌注化疗后复发的NMIBC患者临床资料，其中23例灌注复发后行吉西他滨辅助灌注化疗，29例继续表柔比星灌注化疗。比较两组辅助性膀胱灌注后肿瘤无复发生存率、复发间隔时间、进展率以及不良反应。结果 吉西他滨辅助性膀胱灌注患者的2年肿瘤无复发生存率达65.22%，显著高于表柔比星灌注组44.83%，比较差异具有统计学意义（P<>）。平均复发时间吉西他滨组（15.87±3.36）月明显长于表柔比星组（10.06±3.04）月（P<>）。两组患者进展率和进展时间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组不良反应发生率相当，主要表现为尿频、血尿、尿痛等，无严重不良反应。结论对于表柔比星辅助性膀胱灌注化疗后复发的NMIBC患者，给予吉西他滨辅助性膀胱灌注化疗疗效显著，能降低NMIBC复发率，延长无瘤生存时间，安全性较好。 经尿道膀胱肿瘤切除术联合术后膀胱灌注治疗是非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC)的标准治疗方法[1]。目前，膀胱灌注常用药物包括卡介苗、丝裂霉素以及表柔比星等。其中，卡介苗是欧美国家常用且公认有效的膀胱灌注药物，但仍有近50%的患者5年内出现肿瘤复发，7%~30%的患者最终进展为肌层浸润性膀胱癌[2]。至今对于复发性NMIBC灌注治疗药物的选择尚无定论。吉西他滨是肿瘤全身化疗常用药物，具有良好抗肿瘤疗效。近来研究显示对于复发或难治性NMIBC患者，吉西他滨膀胱灌注能有效控制肿瘤术后复发[3]，是一种新的具有广阔临床应用前景的膀胱灌注药物。本研究旨在探讨吉西他滨膀胱灌注化疗治疗表柔比星膀胱灌注化疗失败的NMIBC的有效性及安全性。 1.资料与方法 1.1研究对象 回顾性分析华西医院泌尿外科2012年7月至2013年12月收治的表柔比星膀胱灌注化疗治疗失败的NMIBC患者79例的临床资料。纳入标准：（1）经病理组织学确诊的NMIBC 患者；（2）经表柔比星膀胱灌注化疗后1年内复发，且复发后肿瘤未进展者；（3）具有完整病历资料和随访资料。排除标准：（1）伴随其他严重疾病；（2）围手术期出现严重并发症；（3）未按医嘱进行正规治疗。按上述标准，剔除早期失访、非肿瘤原因死亡、治疗欠规范及非吉西他滨或表柔比星治疗的27例患者。共52例具有完整随访资料的NMIBC患者纳入本次研究。其中，23例行吉西他滨灌注治疗，29继续表柔比星治疗。 吉西他滨组平均年龄（64.9±8.1）岁，男性19例，女性4例；Ta期14例，T1期9例；低级别11例，高级别12例；肿瘤直径≥3cm者4例。表柔比星组平均年龄（65.4±7.9）岁，男性15例，女性14例；Ta期17例，T1期12例；低级别13例，高级别16例；肿瘤直径≥3cm者6例。两组患者均为单纯尿路上皮癌，且两组临床病例资料比较差异无统计学意义。 1.2 灌注方法 吉西他滨组在经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethralresection of bladder Tumor, TURBT)后24h内即刻灌注吉西他滨1次（1000 mg/50 mL生理盐水），以后每周1次，连续8次，后改为每月1次，共持续1年。表柔比星组在TURBT后24h内即刻灌注表柔比星1次（50mg/50 mL 生理盐水），以后每周1次，连续8次，后改为每月1次，共持续1年。两组灌注液在膀胱中保留30min。 1.3 评价指标 本研究观察指标为2年无复发生存率，无瘤生存时间，肿瘤进展率，进展时间和严重不良反应发生情况。肿瘤复发定义为病理活检证实有膀胱肿瘤病灶。无瘤生存时间定义为从术后开始到膀胱肿瘤复发的时间。肿瘤复发进展定义为复发时肿瘤分期或肿瘤级别较手术时增加。肿瘤复发进展时间为从术后开始到发生肿瘤进展时间。不良反应采用国际通用毒性标准3.0 版（Common ToxicityCriteria version 3.0,CTCV3.0）进行评估。 1.4统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行数据处理，计量资料采用t检验，计数资料采用c2检验，肿瘤无复发生存率采用Kaplan-Meier分析，以P <>为差异有统计学意义。 2 结果 2.1肿瘤复发率和平均复发时间 中位随访时间吉西他滨组22月（12~30）月，表柔比星组23月（12~31）月。吉西他滨组8例复发（34.78%），表柔比星组16例复发（55.17%），均为术后2年内复发（4~20）月，平均复发时间吉西他滨组（15.87±3.36）月明显长于表柔比星组（10.06±3.04）月（P <>），两组2年肿瘤无复发生存率分别为65.22%、44.83%，比较差异具有统计学意义（P <>）(见图1)。 图1：两组肿瘤无复发生存率比较
2.2肿瘤进展率和进展时间 吉西他滨组3例（13.04%）肿瘤进展，表柔比星组6例（20.69%）肿瘤进展，二者比较差异无统计学意义（c2 =0.126，P = 0.723）。二者平均进展时间分别为（27.67±2.08）月、（21.17±6.68）月，比较差异无统计学意义（P = 0.154）。 2.3不良反应 由表1可见两组患者耐受性均较好，均未发生4级或5级不良反应。两组患者共19例灌注化疗药物后出现不良反应，吉西他滨组共8例不良反应，表柔比星组共11例，主要表现为尿痛、尿频、血尿以及呕心呕吐等，均为2级或3级，两组不良反应发生情况比较无显著差异（P=0.815）。吉西他滨组26.09%（6/23）2级不良反应总数与表柔比星组31.03%（9/29）比较,无统计学差异（P=0.696）；吉西他滨组8.7%（2/23）3级不良反应总数与表柔比星组6.9%（2/29）比较无统计学差异（P＞0.05）。 3讨论 膀胱肿瘤是我国泌尿系常见恶性肿瘤，对于NMIBC，其治疗目的在于消除原发肿瘤，抑制或延迟复发和防止进展。单纯TURBT术后约50%~70%的患者于1~2年内复发[4]，可能与新发肿瘤、肿瘤细胞脱落种植或原发切除不完全有关，因此有效地清除和杀灭脱落细胞或残留肿瘤是降低复发率的重要手段。TURBT术后辅助性膀胱灌注治疗的应用有效降低了40%肿瘤复发几率[5]。目前认为卡介苗是最有效的膀胱灌注药，但由于卡介苗毒副作用显著且对低危患者存在过度治疗可能，故其主要用于中、高危NMIBC患者[1]。对于卡介苗灌注治疗失败者可选择行膀胱癌根治术或其他药物灌注治疗，膀胱癌根治术对患者生活质量影响较大，对于拒绝或不适行该手术者，选择其他药物膀胱灌注治疗就显得尤为重要。 吉西他滨属细胞周期特异性药物，能抑制DNA合成，发挥细胞毒性抗肿瘤作用。目前吉西他滨单药和联合铂类已经广泛应用于晚期肺癌、胰腺癌和肝癌的治疗，可改善患者生活质量，延长患者总生存期[6-8]。晚期膀胱癌患者采用含吉西他滨的全身联合化疗亦有较好的疗效，不良反应较其他化疗方案少。因此，含吉西他滨的全身联合化疗方案已成为中晚期膀胱癌静脉全身化疗的首选化疗方案[1]。理想的膀胱灌注治疗药物应具备对膀胱癌细胞有较高的特异性杀伤作用、能在癌细胞内迅速达到有效药物浓度且全身及局部毒副作用轻。吉西他滨的药理学特点恰恰符合这些条件，它分子量大，膀胱粘膜吸收少，全身毒副作用轻；它脂溶性好，益于渗透进入癌细胞，能迅速达到最大有效药物浓度，具有良好的抗肿瘤作用。近期研究证实吉西他滨亦是TURBT术后有效的膀胱灌注药物，能够降低肿瘤复发率，且耐受性较好[3,9-10]。DI等[10]多中心随机对照研究比较了吉西他滨和卡介苗灌注治疗卡介苗治疗无效的NMIBC患者的疗效，结果发现，吉西他滨组肿瘤复发率明显低于卡介苗组（52.5%vs. 87.5%, P =0.002)，2年无瘤生存率高于卡介苗组（19% vs. 3%，P<>，然而疾病进展率无差别（33% vs. 37.5%, P = 0.12)。膀胱癌的发生、发展是多因素、多阶段、多步骤的复杂过程，不同的阶段具有不同的发生机制，针对肿瘤发生发展的不同阶段，可选择不同抗肿瘤作用机制的药物联合治疗，利用其协同作用达到增强灌注治疗疗效的目的。在预防膀胱癌复发方面，采用吉西他滨联合卡介苗或丝裂霉素灌注治疗能降低肿瘤复发率，延长肿瘤复发周期，其效果显著优于单药灌注，且安全性耐受性好[11-12]。 本研究结果显示，吉西他滨膀胱灌注化疗对表柔比星膀胱灌注化疗后复发的NMIBC患者能显著提高患者2年无复发生存率，延长无瘤生存时间，灌注治疗安全性较高，不良反应发生率低，对提高患者生活质量具有重要意义。因此，可考虑吉西他滨作为一些高危或复发性NMIBC患者的膀胱灌注治疗方案。
参考文献 1. BABJUK M, BURGER M, ZIGEUNER R, et al. EAUguidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update2013 [J]. Eur Urol,2013,64(4):639-653. 2. AHN JJ, MCKIERNAN JM. Newagents for bacillus Calmette-Guérin-refractory bladder cancer [J]. UrolClin North Am. 2013,40(2):219-232. 3. JONES G, CLEVESA, WILT TJ, et al. Intravesical gemcitabine for non-muscle invasive bladdercancer [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012,1:CD009294. 4. SCHENK-BRAAT EA, BANGMA CH. Immunotherapy forsuperficial bladder cancer [J]. Cancer ImmunolImmunother, 2005,54(5):414-423. 5. SYLVESTER RJ, OOSTERLINCK W, VAN DER MEIJDEN AP.A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases therisk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysisof published results of randomized clinical trials [J]. J Urol, 2004,171(6 Pt 1):2186-2190. 6. QIU MT, DING XX, HU JW, et al. Fixed-dose rateinfusion and standard rate infusion of gemcitabine in patients with advancednon-small-cell lung cancer: a meta-analysis of six trials [J]. Cancer ChemotherPharmacol, 2012,70(6):861-873. 7. LI Q, YUAN Z, YAN H, et al. Comparison ofgemcitabine combined with targeted agent therapy versus gemcitabine monotherapyin the management of advanced pancreatic cancer [J]. Clin Ther,2014;36(7):1054-1063. 8. VALLE JW, FURUSE J, JITLAL M, et al. Cisplatinand gemcitabine for advanced biliary tract cancer: a meta-analysis of tworandomised trials [J]. Ann Oncol, 2014,25(2):391-398. 9. 白云金，李金洪，魏强，等. 吉西他滨膀胱灌注治疗研究进展[J]. 临床泌尿外科杂志. 2014, 29(10): 942-945. 10. DI LORENZO G, PERDONà S, DAMIANO R, et al.Gemcitabine versus bacille Calmette-Guérin after initial bacille Calmette-Guérinfailure in non-muscle-invasive bladder cancer: a multicenter prospectiverandomized trial [J]. Cancer, 2010,116(8):1893-1900. 11. CHO DY, BAE JH, MOON DG, et al. The effects ofintravesical chemoimmunotherapy with gemcitabine and Bacillus Calmette-Guérinin superficial bladder cancer: a preliminary study [J]. J Int Med Res,2009,37(6):1823-1830. 12. COCKERILL PA, KNOEDLER JJ, FRANK I, et al.Intravesical Gemcitabine in combination with Mitomycin C as salvage treatmentin recurrent non-muscle invasive bladder cancer [J]. BJU Int, 2015. doi:10.1111/bju.13088. |
|
|
