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大家好，我是冬瓜君，咚咚肿瘤科的新成员，近期在医院里收治了几例肠癌患者，都是从小城市转诊上来的两年内复发的患者，冬瓜看到他们的治疗过程，感受到在一些地方医院的临床诊治过程中，时有存在着不够规范不遵循指南的治疗策略，也倍感惋惜。 所以，今天特别想给大家说说肠道肿瘤治疗的常用药物和最新药物的进展，希望可以帮到一些在求医过程中有点疑惑的患者朋友们。 大肠是一个长约1.5 米较粗的管状器官，由两个部分组成：结肠和直肠。 结直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤，2015 年中国肿瘤登记年报，结直肠癌在全国恶性肿瘤发病率排第 3 位，而在北京、上海等大城市，肠癌年发病率已成为仅次于肺癌的第二位高发恶性肿瘤。 写到这里，冬瓜不禁真想肺腑感概一下，看来肠癌与经济发展水平和优渥的生活条件密不可分呀，具体的细节可以参见近期咚咚即将推出的癌症预防科普系列文章，肠癌的三级预防与科学诊治。 
图1 我国与西方国家对比近40年来肠癌发病率变化图（单位：人/十万）
虽然现实如此骨感，冬瓜还是想鼓励大家，不要失望，因为，有一点要不得不说：大肠癌是消化系统肿瘤中治疗效果最好的。 嘿嘿! 
是的，下面我要说正事了，结直肠癌患者快的治疗用药策略主要包含以下三个方面：新一代化疗药物选择、分子靶向药物选择和最近疗效不要太好的免疫类单抗PD-1抗体！
抓住以下几个点的孩纸，运气都不会太差哦！ 1. 结直肠癌辅助化疗的选择，生存获益是最重要的考量，一线结直肠癌化疗主要有两种药物：氟尿嘧啶、奥沙利铂。
2. 目前临床上结直肠癌辅助化疗的原则是Ⅰ期无须辅助化疗，II期有争议，Ⅲ期绝对辅助化疗。指南推荐在术后3周开始辅助化疗效果最好，推荐辅助化疗标准疗程6 个月。
3. 根据分期选择化疗药物： ① I期病人不需要任何辅助治疗 ②低危II期病人建议随访，或是考虑单药氟尿嘧啶治疗，不推荐进行联合化疗。 ③高危II期病人，包括T4（就是肿瘤功力太深，肿瘤细胞穿透腹膜脏层或者肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构）、病理报告肿瘤细胞分化差、淋巴血管侵犯、神经周围侵犯、肠梗阻、穿孔、不确定或阳性切缘，或淋巴结不足12个，都要考虑辅助化疗，建议一线联合化疗，方案包括5-FU/LV、卡培他滨、FOLFOX、CapeOX。 ④ III期病人推荐术后6个月的辅助化疗，化疗方案包括FOLFOX（优选）、CapeOX（优选）、5-FU/LV和卡培他滨用于不适合奥沙利铂治疗的病人。 ⑤关于肠癌化疗的基因检测：推荐II期以上患者行MMR检查，检测结果如果显示MSI-H时，患者就不需要使用氟尿嘧啶类药物治疗。 
图2.大肠癌不同的临床分期示意图
注意：委员会不推荐使用靶向药物如贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和依立替康用于非转移肠癌疾病的辅助治疗！！
近年来肿瘤遗传学研究的不断深入，促进了分子靶向治疗的发展，1996来，一共有8个药物被批准用于治疗晚期结直肠癌，其中5个是明星分子靶向治疗药物。
1. 西妥昔单抗和帕尼单抗 西妥昔单抗2004年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于难治性转移性结直肠癌的治疗。2012年，基于一项III期临床研究结果，该药物获批与5-FU、醛氢叶酸、伊立替康方案联合，用于转移性结直肠癌的一线治疗。 帕尼单抗是一种重组人源化单抗，2006年帕尼单抗被美国FDA批准单药治疗晚期结直肠肿瘤。西妥昔单抗和帕尼单抗的体内清除均靠受体内化，故肝肾功能不全者无需减量。
2. 贝伐单抗 贝伐单抗是一类是以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的人源化单抗，用于阻滞肿瘤血管生成。根据临床实验研究结果，2013版结直肠癌指南中就将贝伐单抗加入了二线治疗，如果初始治疗中未应用贝伐单抗，进展后可加入贝伐单抗。
3. 瑞格非尼 美国国立综合癌症网络指南推荐瑞格非尼用于对化疗耐药的转移性结直肠癌的三线及以上的治疗。瑞格非尼已在美国FDA获批用于治疗已使用氟嘧啶、奥沙利铂及依立替康为基础的化疗药物，一种抗VEGF 治疗药物及一种抗EGFR治疗药物（如果是 KRAS 野生型）治疗失败的转移性结直肠癌患者，简单的说，前面的药用了都失败了，它就可以上场了，这里冬瓜君要YY一下，这个神药最常见的比较严重的副作用是手足皮肤反应、疲劳、高血压、腹泻、皮疹，但是比起延长生存，控制病情来讲，这都不是事儿。 比较可惜的是瑞格非尼国内未上市，但是咚咚可以帮助您联系到海外的医生，给您带来最优质实惠的选择！详情请联系我们的客服。
4. 阿柏西普 阿柏西普也是一种血管生成抑制剂，不同于贝伐单抗主要作用于肿瘤细胞，它主要与循环中的VEGF紧密结合，但是比贝伐珠单抗作用更广泛，2012年FDA批准阿柏西普治疗转移性结直肠癌。该适应症是联合传统的FOLFIRI方案（伊立替康、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶）用于二线治疗含奥沙利铂方案失败的病人。 肠癌靶向用药前建议基因检测：KRAS、NRAS、BRAF、MMR 我们知道这些靶向药物都很贵贵，为了提高这些新药的使用有效率，强烈推荐转移性结直肠癌病人应对原发或转移肿瘤检测。 原因在这里，KRAS和NRAS突变的病人不应接受含西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。美国肿瘤治疗委员会推荐诊断IV期的肠癌疾病时要行BRAF检测，BRAF突变提示患者高危，需要联合化疗。MMR则可以指导部分肠癌患者用药，包括化疗药和PD-1抗体，也可以用来筛查一些具有家族遗传的肠癌患者。
PD-1抗体无疑是这几年最热门的药物，已被批准PD-1抗体用于治疗晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇淋巴瘤。在肠癌方面，也有一些新的研究进展，我简单概括一些要点，具体的数据可以参考菠菜君的科普：
（大幅度提高肠癌PD-1有效率：先测MSI，科学选药）
1、MSI-H的肠癌患者PD-1抗体单用的效果很好 根据2015年ASCO会议公布的临床数据显示，MSI-H类型的肠癌患者使用PD-1抗体治疗有效率高达60%。在2016年ASCO报道的的CheckMate-142，一项2期研究中的最新数据表明，在MSI-H表型肠癌患者中，Nivolumab（PD-1抗体）+ipilimumab（一种人源化抗-CTLA-4单克隆抗体）的临床活性和生存期都远远超过了单独使用PD-1单抗的效果，多么振奋的结果！！！
2、非MSI-H的肠癌患者单药PD-1或者联合其它治疗的效果都很差 MSI-H的肠癌患者的比例只有5%-10%，非MSI-H的患者占大多数，他们单药使用PD-1或者联合CTLA-4抗体Yervoy或者联合放疗的效果也不好。今年的ASCO公布了PD-1抗体Keytruda联合放疗和消融的数据，19位患者只有一位有效。
3、非MSI-H的肠癌患者或许可以从PD-L1抗体Atezolizumab联合MEK抑制剂cobimetinib的联合治疗中获益。 今年的ASCO公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab联合MEK抑制剂cobimetinib针对肠癌患者的临床数据，招募23名患者，4名患者肿瘤缩小至少30%。这四名有效的患者包括三名非MSI-H的患者，这是非MSI-H的肠癌患者使用免疫疗法的福音。
最后，关于肠癌冬瓜有话说 At the last
复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任，大肠癌多综合治疗组首席专家蔡三军教授说过一句经典的名言，在这里冬瓜医生想跟大家分享蔡老师格言。 蔡老师说：“不重视预防，只关心手术，就是走了一条肠癌治疗‘事倍功半’的错误道路，肠癌预防是重中之重”。虽然现在治疗肠癌的药物很多，规范化治疗也取得了不错的效果，但是真正的能够遏制这种大城市里高发的疾病，需要我们把功课做在前面。 蔡老师领衔的上海市“十二五”重大卫生服务项目——对上海50岁以上大肠癌高发年龄的人群进行普查筛查，把最简便的方法都告诉我们了，粪便隐血试验结合肠镜检查是目前最有效的大肠癌早期筛查手段。50岁以上人群最好每年做一次肠镜检查。 尤其是有肠癌家族史、有大肠腺瘤病或肠道息肉者，有助于肠癌的发现及预防。
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