原发性干燥综合症的肺部损害

       

李刚锋:

今天由我和西丁老师为各位老师带来原发性干燥综合症的肺部损害

丁丁:

今天选择干燥综合征这个题目，主要是因为干燥综合征其实发病率还是非常高，大约0.3%，但因为表现不特异，容易被临床医师忽视，误诊与延误诊断非常多

丁丁:

下面主要我来讲一下干燥综合征的临床方面，

李刚锋:

我来补充影像表现

丁丁:

所以干燥综合征称为

丁丁:

中老年女性高发，发病率约0.3%

丁丁:

发病机制不明，主要和基因、环境因素及雌激素有关，很多与病毒感染相关

丁丁:

由于干燥综合征病理中淋巴细胞增殖非常突出，由此容易出现淋巴增殖类肿瘤如非霍奇金淋巴瘤

丁丁:

理解了SS的病理改变后面就很容易理解SS在肺部的病理及表现

昊昊妈:

那个牙齿的改变也是因为SS吗

丁丁:

我见过的最小的SS，是个5-6岁的小女孩，处于换牙阶段，满口龋齿，我还以为是换牙期，结果最后检查表明是干燥综合征

丁丁:

猖獗龋，主要是唾液分泌减少，失去对牙齿保护作用，造成满口龋齿昊昊妈:

唾液有杀菌作用

丁丁:

其实，只要理解了SS的病理改变，就不难理解所有的临床表现。

丁丁:

肺动脉高压相比其他结缔组织病较少，主要还是血管炎和肺间质改变

丁丁:

所有有腺体细胞的脏器都可以出现淋巴细胞浸润，炎症损伤

丁丁:

呼吸系统腺体细胞及组织很多，也是容易受累的脏器

橘:

中枢神经系统损害也是血管炎吗？

丁丁:

对

丁丁:

神经系统损害主要是周围神经病变多一些，中枢相对较少

丁丁:

这是一位神经内科同学做的调查，借用一下

丁丁:

但是由于临床医师及大众对这个病认识不够，而且这个病早期只有非特异的口干、眼干等症状，容易被忽视，很多时候得不到确诊，在出现一些很严重的临床表现时才被重视，如我们临床上常见到严重的低钾血症（肾小管酸中毒）、肺部表现等，还有合并PBC时出现了肝硬化等

扑热息痛:

还有以骨折为首发表现的

丁丁:

对，严重的骨软化症

丁丁:

很多患者也不一定都有口干眼干症状，因为腺体只有破坏到一定程度才可以出现干燥症状

丁丁:

这是最新的诊断标准，对唇腺活检比较重视，我们科门诊就常规开展，病理在自己科里诊断

丁丁:

治疗方面我就不细讲了，单纯口干眼干就对症治疗，如果明显脏器损伤酌情使用激素和免疫抑制剂

丁丁:

新的治疗方面可以有生物制剂靶向治疗，CD20单抗或者CD22单抗等

李刚锋:

下面我补充一下pss的肺损害的HRCT表现

李刚锋:

为了方便大家浏览，我把读书报告里用的英文缩写列出来

pSS   原发性干燥综合症

ILD    间质性肺病

USIP  非特异性间质性肺炎

OP    机化性肺炎

UIP   普通型间质性肺炎

LIP   淋巴样间质性肺炎

MALT lmphoma  粘膜相关淋巴组织淋巴瘤

李刚锋:

刚才丁老师已经讲过了，肺部损害主要分为三种表现

1.    气道病变

2.    间质性肺炎

3.    淋巴组织增殖性疾病

这三种有相互重叠的地方

李刚锋:

下面我就这三种疾病的CT表现分别来讲，不对的地方，大家多拍砖

李刚锋:

一、气道病变：

    可以单独存在，也可并发于其他肺部表现。滤泡性细支气管炎与气道病变和淋巴组织增殖性疾病相关，气道病变是SS最常见的肺部表现，发病率48%-68%，一般呼吸症状不严重，主要表现为干咳和呼吸困难。

李刚锋:

病理：中心及外周的支气管及细支气管的慢性活动性炎症并淋巴浆细胞浸润，病理上表现为细支气管炎，滤泡性支气管炎，支气管及细支气管周围纤维化以及支气管扩张。

滤泡性支气管炎特点：细支气管周围淋巴滤泡增生和淋巴细胞浸润。

李刚锋:

特别说一下滤泡性支气管炎

滤泡性细支气管炎表现为：小叶中心性结节，磨玻璃影，小叶间隔轻度增厚，支气管血管束周围间质增厚，偶尔可见气囊形成。

李刚锋:

反正我没见过，我今天的图都是来自文献

李刚锋:

滤泡性细支气管炎是比较轻微的支气管病变

李刚锋:

大家可以看看文献上的图，体会一下它的表现，支气管扩张就不上图了

李刚锋:

鉴别诊断：由细菌或非结核性分支杆菌引起的支气管炎或细支气管炎应首先被考虑或排除。尽管如此，感染性病变也可以和原发的支气管病变并存。

丁丁:

我还有疑问，帮我解答一下这个征象

李刚锋:

您是想问这种征象的病理基础吗

丁丁:

这个也是FB（follicular bronchiolitis）

李刚锋:

我没有看文献的病理解释，个人觉得可能是由于肺泡间隔的淋巴细胞浸润，在一个区域的肺泡内蔓延形成的

丁丁:

是因为还有细支气管阻塞么？

李钢锋：

后面会讲到淋巴细胞增生蔓延的方式

小湖北(袁怀平)西:

大家看看这个图片，可能更好理解

小湖北(袁怀平)西:

细支气管表面黄颜色的是小叶内淋巴管，累及终末细支气管可以从这里面得到解释

小湖北(袁怀平)西:

病理：中心及外周的支气管及细支气管的慢性活动性炎症并淋巴浆细胞浸润，病理上表现为细支气管炎，滤泡性支气管炎，支气管及细支气管周围纤维化，以及支气管扩张。滤泡性支气管炎特点：细支气管周围淋巴滤泡增生，和淋巴细胞浸润。

再配上这段病理就可以理解为什么滤泡性细支气管炎是淋巴增生性疾病但是为什么会累及气道了

李刚锋:

二、间质性肺炎

最常见的是USIP，其次是OP和UIP。LIP（淋巴样间质性肺炎）同时属于间质性肺炎和淋巴组织增生性疾病

李刚锋:

先看看各自的病理

李刚锋:

pSS的病理表现比较多样。即使以某一种间质性肺炎表现为主，其他类型的间质性肺炎或气道病变也会同时出现。

李刚锋:

NSIP：会出现弥漫性的肺泡间隔增厚和淋巴细胞浸润，这种特发性NSIP也会出现。偶尔会出现气管腔内灶性分布的息肉样组织及淋巴滤泡组织。疾病进展期，可以有致密的胶原纤维和牵拉性支气管扩张。

UIP的特点：致密的胶原纤维和邻近的成纤维细胞灶。还有蜂窝状改变，表现为成群分布的边界清楚的纤维厚壁气囊。在UIP区域，淋巴细胞浸润往往要比特发性UIP更严重，偶尔可以看到淋巴滤泡组织。

OP的特点：肺泡腔内不成熟的息肉样成纤维细胞病变，伴淋巴细胞浸润，以及腔内少量的纤维蛋白。

李刚锋:

1.NSIP ——最常见：表现：时间、空间上都表现为均匀的肺部病变。

由于肺间质炎症及纤维化程度不同，被分为两类：

    细胞型——肺间质炎症为主

    纤维化型——间质纤维化和轻度炎症，预后差

    影像表现：由于SS的复杂性，一般不会仅凭影像表现来诊断。即使主要表现为间质性肺炎，其他区域也可能会有其他类型的间质性肺炎或者气道异常同时存在。

USIP：双侧磨玻璃影，网格影，伴随牵拉性支气管扩张和肺体积缩小。双肺基底部或支气管血管束周围为著。蜂窝状改变少见。与特发性间质性肺炎相似。

在程度上，一般比UIP范围局限、病变小。双肺下叶，胸膜下或血管支气管束周围显著。胸膜下肺组织不受累是一个特点。

李刚锋:

大家可以复习一下群主前两天讲的内容，比较一下NSIP 和UIP在程度上的区别，这是文献中的NSIP

李刚锋:

我发张UIP大家对比一下

李刚锋:

2.普通型间质性肺炎（UIP），特点是病理及影像表现上的肺部不均匀病变，伴局部纤维化（纤维条索及蜂窝状改变），病变肺组织与正常肺组织交替分布。

HRCT特点是：网格状阴影，以胸膜下及肺底部为主，伴（或不伴）牵拉性支气管扩张和小囊变。蜂窝状改变是其特点。  

如果出现磨玻璃影改变，往往要比NSIP范围要小，这时要考虑早期纤维化，而不是感染性病变。

 陈琦：

也就是说磨玻璃可以是早期纤维化吗？

小湖北(袁怀平)西:

NSIP磨玻璃病变是小叶内间质发生炎症，位于肺泡表面，而不是肺泡腔病变，跟感染的磨玻璃病变不一样

李刚锋:

UIP与NSIP的鉴别，在治疗及预后方面都有重要意义。NSIP对激素治疗较UIP敏感，且预后更好。但是二者在HRCT上的表现有很大的重叠，诊断不易。

鉴别点：蜂窝状改变多见于UIP，磨玻璃影多见于NSIP。

L?i?H?en?g:

袁老师：磨玻璃病变可以是肺泡腔的病变，也可以是肺泡周围病变（间质）？可以这样理解吗？

小湖北(袁怀平)西:

磨玻璃病变指肺密度增高但脉管结构可见，所以只要能导致这一改变的都是磨玻璃病变，其病理基础主要有，肺泡渗出，肺泡出血，抗原暴露时肺泡腔肉芽组织增生，间质性病变时间质性炎症，均可以导致磨玻璃改变

李刚锋:

3.机化性肺炎（op），是单侧或双侧的局限性实变，下叶多见，外周肺或支气管周围分布，胸膜下肺组织可不受累。病变的位置和大小可以改变，甚至未治疗也会出现这种现象。这为诊断提供了线索。小叶周围阴影，边界不清

反晕征：类圆形磨玻璃影，周围环绕实变肺组织

其他表现还有：磨玻璃影，空气支气管征，实变内的支气管扩张，树芽征，结节影。病理上主要表现为肉芽组织占据了远端气道及肺泡组织，但是保留了肺的支架结构及体积。

胸膜下或沿支气管血管束分布的多发斑片状实变。可伴随磨玻璃影或小叶中心结节。可见反晕征。

因为间质性肺炎和多种因素相关，其他原因也要考虑，尤其是药物或感染因为的OP

李刚锋:

再把这张图复习一下

李刚锋:

三、淋巴组织增殖性疾病是一个模糊的概念，它包括肿瘤性病变和非肿瘤性病变。病理表现为淋巴细胞的聚集和浸润。要和淋巴瘤相区别。

李刚锋:

1 淋巴细胞性间质性肺炎：

病理：

淋巴细胞性间质性肺炎和弥漫性淋巴细胞增生都是肺部的严重的淋巴细胞浸润和淋巴样增生，不同在于部位不同。

淋巴细胞性间质性肺炎——肺泡间隔淋巴细胞浸润；

弥漫性淋巴细胞增生——沿肺内淋巴管弥漫性浸润

影像 

淋巴细胞性间质性肺炎：磨玻璃影，囊腔，小叶间隔增厚，支气管血管束周围间质增厚，边界不清的小叶中心结节或胸膜下结节

以肺泡为主，诊断为淋巴细胞性间质性肺炎，

以小叶间隔增厚及支气管血管束周围间质增厚，诊断为弥漫性淋巴细胞增生

临床上，二者无明确分界

李刚锋:

这是两例文献报道的LIP，严重程度不同

小湖北(袁怀平)西:

这个LIP在干燥里面比较常见，甚至我在下这个诊断的时候基本都要问问相关的病史

小湖北(袁怀平)西:

影像表现李老师讲的很清楚，我前面也都讲过很多次，相信大家印象比较深

李刚锋:

2.粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 MALT lmphoma ：临床症状轻微或无症状，预后良好。仅有一小部分可进展为弥漫性大B细胞NHL

病理：MALT lmphoma是一种肿瘤性病变，特点是以小B细胞为主，可能起源于支气管相关的淋巴组织。它主要生长在肺泡的边缘区域，但是可以向肺泡内延伸，往往沿着肿块周围的支气管血管束和小叶间隔生长。病理上，主要是肿瘤周围的肺间质的淋巴细胞浸润和纤维化。非典型细胞侵犯上皮细胞是MALT lmphoma的特点。

丁丁:

Although the prevalence of LIP in SjS patients is estimated to be 0.9%, approximately 25% of patients with LIP histology are thought to have SjS

丁丁:

SjS就是SS

小湖北(袁怀平)西:

@丁进 西京免疫是的，临床上我下的这个诊断不少

小湖北(袁怀平)西:

但是如果不认识，很多人就把LIP的囊腔诊断为肺大泡，这是不正确的

李刚锋:

MALT lmphoma影像特点：粘膜相关淋巴组织淋巴瘤：孤立性或多发结节或肿块，伴实变，或磨玻璃影。典型的沿血管支气管束分布，可伴牵拉性支气管扩张。病变内部或周围可见小叶间隔增厚。生长缓慢是一个特点。有时与淋巴组织增殖性病变相似，不易区分。所以，有区域性的密度增高，就要考虑淋巴瘤的可能性。

和LIP的区别，主要是MALT lmphoma伴有肿块形成，否则二者不易区分

李刚锋:

3.淀粉样变性：是淋巴组织增殖性疾病的一种

影像表现：多发结节和囊性病变，或者局部小叶间隔增厚，伴随机分布的小结节，内部可见钙化。

   淀粉样变性少见但很重要，因为它有潜在的粘膜相关相性淋巴瘤或浆细胞瘤的风险，而且容易引起穿刺后出血。

李刚锋:

浆细胞瘤刚才丁老师也有提到

李刚锋:

淋巴瘤很少发生钙化，但是淀粉样变性的结节内往往可以看到钙化

晴空:

还是没明白LIP形成囊腔的病理基础是什么？

李刚锋:

在pSS的肺部表现中，各种类型都会看到气囊，最后把气囊单独再提一下

李刚锋:

气囊：多发薄壁气囊在其他疾病较少见，可能是干燥综合症的一个重要表现。表现为：边界清楚的类圆形薄壁囊腔，有沿支气管血管束分布的趋势。除了滤泡性支气管炎、LIP，弥漫性淋巴样增生和淀粉样变性，气囊还可以发生在NSIP或其他SS相关性间质性肺炎。

气囊形成的两个假说：

1.单向活塞机制，导致扩张的肺泡发生囊变；

2.淋巴浆细胞直接浸润肺泡壁，导致肺泡壁破坏，从而肺泡结构破坏，形成气囊。

最大的可能性是二者因素都有。

李刚锋:

把图和我假说的文字结合理解，应该不难理解吧

李刚锋:

一个是单向活塞作用，气体只进不出，形成气囊

李刚锋:

一个是淋巴浆细胞直接浸润肺泡壁，导致肺泡壁破坏，从而肺泡结构破坏，形成气囊。

小湖北(袁怀平)西:

有可能这两种机制都不对

小湖北(袁怀平)西:

对，现在都是假说，但是我和王仁贵主任不太同意这些假说

李刚锋:

第二个假说有点牵强，但是第一个我觉得还是站得住脚的

李刚锋:

肺泡塌陷，不一定就会形成气囊，也许会导致局部肺体积缩小

昊昊妈:

那你和王仁贵主任的假说是什么呢

昊昊妈:

肺泡壁弹性消失了？

小湖北(袁怀平)西:

大家看看这个LIP，囊腔里面有实性结节

李刚锋:

是的，这怎么解释呢？感觉不可能是一个肺泡大单向活塞作用，就能形成这么大的气囊

小湖北(袁怀平)西:

假如这个囊腔是扩大的肺泡腔或者活瓣效应形成的话，这个囊壁的组织结构是什么？另外，如果仅仅是肺泡扩大，那这个均匀的薄壁怎么形成的？囊腔内的结节又是什么成份呢？这些用活瓣效应无法解释

小湖北(袁怀平)西:

我们觉得是肺泡周围的淋巴细胞浸润增殖，致肺泡或细支气管与之相通，导致气体进入增生的淋巴组织形成囊腔，所以那囊壁以及部分囊腔内的结节均为淋巴细胞的增殖

小湖北(袁怀平)西:

这个可以解释所有淋巴组织增生性疾病所导致的囊腔，包括LIP  LAM

昊昊妈:

LAM不是淋巴组织增生，平滑肌增生

小湖北(袁怀平)西:

是，但是我们认为也是气体进去周围淋巴组织，而不是活瓣效应所致的囊腔

小湖北(袁怀平)西:

@赵红安医二附院不对，我们认为可能这个病理也有问题，可能不是平滑肌增生

昊昊妈:

你们质疑一切

昊昊妈:

@西京影像  袁怀平那我还有疑问，气体都钻到淋巴组织里去了，为啥不进入到别的地方

向风南:

那淋巴回流气体不会走吗？

小湖北(袁怀平)西:

@南海燕  LIP是气体进入周围的淋巴组织增生，和淋巴管不通，LAM本来就是淋巴回流受阻，所以气体无法回流

wmmtzss:

是不是气体一边有吸收，一边还在进去陷闭，达到平衡

小湖北(袁怀平)西:

气体越进越多。所以囊腔越来越大！@李海峰 浙江舟山医院呼吸

李刚锋:

@西京影像  袁怀平群主的理论，就好比皮下气肿形成的原理一样

向风南:

那样的话受周围增生的淋巴组织影响 形态不会那么圆啊

小湖北(袁怀平)西:

我推测LIP由于是淋巴组织增生，囊壁有一定的弹力，所以囊很规则，但是LAM没有淋巴组织增生的壁，所以囊腔不规则

wmmtzss:

气体总会吸收一点，哪怕只通过溶解也会逐渐吸收的

wmmtzss:

所以我觉得有平衡，不可能越来越大

小湖北(袁怀平)西:

@李海峰 浙江舟山医院呼吸  压力相当就平衡了啊

李刚锋:

@李海峰 浙江舟山医院呼吸  同意，这种气囊一直存在，说明一直有气体进入，而不是气体进入增生的淋巴组织，就像皮下气肿一样，慢慢吸收了，气囊会慢慢缩小或消失

小湖北(袁怀平)西:

我们也是假说，所以也要允许我们存在的空间噢

小湖北(袁怀平)西:

关于气囊的成份和机制咱们还是期待医学的发展

丁丁:

纵膈表现：Lymphadenopathy淋巴结肿大

thymic lymphoid hyperplasia胸腺淋巴组织增生

multilocular thymic cysts胸腺囊肿、多囊

    The coexistence of these mediastinal lesions and pulmonary abnormalities may indicate primary SS.

丁丁:

胸腺淋巴组织增生和多个小淋巴结

丁丁:

还有一些流行病学方面：SS肺损害发生率9–70%，主要是根据肺部受累定义不同，最常见还是气道病变，气道病变48%–68%，很多病人有气道高反应性，和气道纤毛运动减少、分泌物减少也有关。

丁丁:

ILD in PSS patients is approximately 8%.

丁丁:

还有治疗方面，大家有兴趣的话可以补充一下

丁丁:

诊断肺部表现的

丁丁:

治疗方面，肺部有严重损害的，还是激素与免疫抑制剂，免疫抑制剂主要是环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯，但是目前还是都没有大规模的临床试验，还有生物制剂CD20单抗在一些病例也取得成功的尝试

丁丁:

其实对于LIP和follicular bronchiolitis（FB，滤泡性细支气管炎），我还有一些疑问，到底有什么根本区别？

丁丁:

In these pathological specimens the main distinguishing feature between FB and LIP is the extension of lymphoid follicles along the interlobular septa with substantial sparing of the alveolar septa in FB, where as extensive alveolar septal involvement is considered the hallmark of LIP

丁丁:

怎么理解？是部位不同么？

小湖北(袁怀平)西:

FB和LIP是同一病变的不同阶段

丁丁:

LIP到肺泡了，FB还没到，可以这样理解么？

小湖北(袁怀平)西:

都没有到肺泡内

丁丁:

肺泡间隔

小湖北(袁怀平)西:

是的

唯一:

先有FB后发展为LIP？

小湖北(袁怀平)西:

理论上是的

橘:

干燥的NSIP病理与弥漫性肺实质疾病里的NSIP有些区别吧？

唯一:

今天讲的都是原发性的SS吧！和继发性的是不是有区别呢？

丁丁:

继发的很多是狼疮或者类风湿继发，病理也就和原发有所不同

唯一:

肺部表现有差异吗

丁丁:

其实SS肺部表现在结缔组织病里面是比较轻微的，与狼疮、类风湿、硬皮病与肌炎相比

丁丁:

肺动脉高压非常少见，CTD伴发肺动脉高压最多见于狼疮与硬皮病，所以我们也没有讨论

丁丁:

所以如果是继发，往往以考虑原发病表现为主

扑热息痛:

@丁进 西京免疫  但临床呼吸科医生诊断的ss并不少

丁丁:

因为很多病人以肺部表现就诊的

扑热息痛:

想请教丁老师，临床中遇到的ss有的有ra，是ra继发ss还是ra合并ss呢

小湖北(袁怀平)西:

丁老师这张幻灯里提到了血管炎，那么肺内血管炎有什么表现呢？

李刚锋:

血管炎也见的不多，让我明天复习复习在回答您，如何

丁丁:

干燥综合征发病率高，易被忽视，所以整体还是比较常见到SS的肺部表现，但大都发展缓慢，预后良好，急性进展性的比较少

唯一:

SS的肺部表现NSIP还是最多见的吧

扑热息痛:

@任芳萍我觉得是，而且这个挺重要

扑热息痛:

@任芳萍更直接一点，激素有效的和激素无效的

丁丁:

@哈医大一院呼吸 陈铭新 ，有时候是难以区分，两者本质没什么不同

橘:

干燥的NSIP病理与弥漫性肺实质疾病里的NSIP有些区别吧？

李刚锋:

您的这个问题，就我目前看的文献，没有提到两种NSIP在病理上有什么区别，可能在病因上有所不同吧

扑热息痛:

@丁进 西京免疫那么两者合并，影像也是两者各自的特点重叠在一起？

唯一:

是不是换句话说，SS的肺部表现除了典型的UIP表现外，其他的都可以用点激素试试

扑热息痛:

@任芳萍我听过徐作军老师的课，他的观点就是这个！！！

丁丁:

SS的UIP和IPF的UIP也有所不同吧

扑热息痛:

@丁进 西京免疫是淋巴细胞浸润吗？

丁丁:

@哈医大一院呼吸 陈铭新 ，不过我觉得本身结缔组织病的肺部表现复杂多样，多种特点混杂，很少有单纯一种表现的，就SS本身，肺部可以上述多种表现混杂

唯一:

@丁进 西京免疫我觉得机理不同但是表现相近

橘:

特发性NsIP会有弥漫性肺泡淋巴细胞浸润吗？

丁丁:

@任芳萍 ,所以预后可能会更好吧，

扑热息痛:

@丁进 西京免疫ss呼吸科不少见，但我看书看的乱乱的，刚才李老师那张图就很好，一下就把肺部表现分析清楚了

丁丁:

原图

唯一:

@丁进 西京免疫预后好不好我觉得会不会跟UIP的程度有关，而不是跟原发病是SS还是IPF有关。一般来讲SS的肺部表现为UIP时比较轻微所以预后好点

扑热息痛:

@丁进 西京免疫我觉得外分泌腺疾病和淋巴细胞浸润对于理解ss非常重要

扑热息痛:

@任芳萍不是这样吧，表现轻微只是相对sle和ra来说吧？

丁丁:

也和淋巴细胞浸润程度、主要是纤维化程度有关吧

扑热息痛:

@丁进 西京免疫可能

唯一:

@哈医大一院呼吸 陈铭新我见过的SS继发肺部表现为UIP的不多，个人感觉不是很严重。不像IPF的UIP那么重

扑热息痛:

@任芳萍那是没的比

扑热息痛:

结缔组织病是临床中最复杂最麻烦的一类病

小湖北(袁怀平)西:

结缔组织病继发的间质性病变相对预后比较好