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一、六味地黄丸上了年度不良黑榜 中医药文化熏陶下的国人对“肾”是很关心的，或时刻被灌输需要关心“肾”，从腰酸腿痛、头晕耳鸣、大便干结、性能力下降、尿频尿急等等都能赖上“肾虚”。也由此生出一个庞大的补肾产业，电视、电台、报纸到新媒体，无处不在推送补肾宣传及广告。其中，六味地黄丸就是一种较常见的，也较便宜的补肾中成药。很多人认为这是一种很安全、平和的补肾、补益药，因而长期服用。 2014年05月14日，国家食药监（CFDA）发布了2013年度的不良反应监测年度报告，其中中成药口服制剂类不良反应/事件数量前五名依次为：鼻炎康片、双黄连合剂、复方丹参片、六味地黄丸和黄连上清丸（均包括同处方不同剂型药）[1]。我们很惊讶地发现，“安全、平和”的六味地黄丸上了不良黑榜！ 这份年度报告并没说明六味地黄丸具体的不良反应及事件，令人感到怪异的是，我们到CNKI资料库上几乎查不到六味地黄丸的不良病例报告。国家食药监不良报告按来源统计，医疗机构的78.4%、药品经营企业的占19.6%。即医疗机构或药品经营企业通过药品不良反应监测渠道报告六味地黄丸不良事件，医生们却很少写病例报告公开发表。这种情形在“关木通事件”事也出现过，1997年前就极少马兜铃药材致肾损报道，出事后才冒出很多公开文章。当然，我们还是能零星在新闻及网络上看到一些较长时间服六味地黄丸，却发现得了肾炎的例子。 老中医很快就出来告诉我们：六味地黄丸要按照医嘱，只适合肾阴虚的人：舌质红、经常口干舌燥、脉搏细且快、潮热、手足心热、盗汗、遗精、失眠、头晕、腰膝酸软的症状；而肾阳虚者，其症状脸色偏白、怕冷、畏寒、四肢冷、夜尿多、小便清短等，如果擅自服用，可能病情加重[2]。虽然老中医说得好象很认真，但是这些阴阳寒热玄幻词汇还是很难让常人理解。六味地黄丸到底发生了什么？有没有科学的解释？
二、六味地黄丸，由小儿药到补肾药 “六味地黄丸”处方来源于宋代，“一味黄土救太子的”的吹牛太医钱乙的《小儿药证直诀》有收录，又由汉代张仲景《金匮要略》所载的“八味肾气丸”减去桂枝、附子二味变化而来。原本是针对小儿生长迟缓、发育不良所设，即婴儿出生至一岁以后囟门仍未闭合。我们现在知道这种应用也是骗局。 再往后，六味地黄丸演变成滋补肾阴的药方。中医认为其组方六味药：熟地滋阴补肾，填精益髓；山茱萸补养肝肾，并能涩精；山药补益脾阴；三药配合，肾肝脾三阴并补，是为三补。而泽泻利湿而泄肾浊；茯苓淡渗脾湿；丹皮清泄虚热；这三药称为三泻，均为佐药。六味合用，三补三泻，这是一种玄幻文字游戏，中医却认为治疗思路是严密的。
三、六味地黄丸说明书的变迁 [药品名称]六味地黄丸/胶囊 [成份]熟地黄、山茱萸（制）、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻。辅料为蜂蜜。 [功能主治]滋阴补肾。用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴。 [规格]每粒装0.3克[用法用量]口服，一次1粒，一日2次。 [不良反应]尚不明确。 [禁忌]尚不明确。 [注意事项] 1．忌不易消化食物。 2．感冒发热病人不宜服用。 3．有高血压、心脏病、肝病、糖尿病、肾病等慢性病严重者应在医师指导下服用。 4．儿童、孕妇、哺乳期妇女应在医师指导下服用。 5．服药4周症状无缓解，应去医院就诊。 6．对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。 7．本品性状发生改变时禁止使用。 10．如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。 [药物相互作用］如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。
查询了各版本的《中国药典》，发现除了2000年版用大白话说“口干口渴”，其余从1977年到2012年，均有一适应症“消渴”，这并不是解口渴的事思，传统中医认为“消渴”实际指现在的“糖尿病”，六味地黄丸有可能治“糖尿病”？不可能，这大概是CFDA终于觉得这太荒诞而删除？[注意事项]部分以前也是【尚不明确】，直到2012版说明书才补充上述内容，比较重要信息是有慢性肾病者应特别在医师指导下服用，补肾中药，真有肾病的却要不宜服用，真是黑幽默；4周内症状无缓解，应去医院就诊。
四、六味地黄丸之泽泻 六味地黄丸由六味药材组成，其中，一般认为熟地黄、山茱萸、山药、茯苓这四味是较为安全的；“牡丹皮”近年被发现与多起肝损有关，被列入肝损药清单；泽泻这味药是本文讨论的重点。 【泽泻】泽泻科、泽泻属，多年生沼生草本，其根状茎较短，基生；夏季开白花，排成大型轮状分枝的圆锥花序，花两性。《中国药典》对药材泽泻的来源、炮制及功用作了规定： 【来源】本品为泽泻科植物泽泻的干燥块茎。冬季茎叶开始枯萎时采挖，洗净，干燥，除去须根及粗皮。 【炮制】泽泻：除去杂质，稍浸，润透，切厚片，干燥。盐泽泻：取泽泻片，照盐水炙法炒干（每100斤加盐2斤半用开水化开）。 【性味】甘，寒。【归经】归肾、膀胱经。 【功能主治】利小便，清湿热。用于小便不利，水肿胀满，泄泻尿少，痰饮眩晕，热淋涩痛；高血脂。【用法用量】6～9g。 泽泻是中医药中常用药材，光《中国药典》及《卫生部部颁标准》收录的含泽泻中成药处方就有200多个。除了入药，泽泻也列入卫生部公布的“可用于保健食品物品名单”[3]，因此也常见于保健品中。 五、泽泻的毒性 因为泽泻长于水边，中医理论因此穿凿附会认为其性寒，“行利停水，荡涤痰饮之佳品，除湿热之圣药”。可治主治小便不利、热淋湿痛、水肿涨满、消渴，更进而联想到还有治“遗精”功能，因为中医认为遗精是“相火妄动”引起的，所以要降火。《神农本草经》将泽泻列为“无毒，多服久服不伤人”的上品药，认为泽泻“久服耳目聪明，不饥，延年轻身，面生光，能行水上”。 即便是古代，当时的中医也观察到服用泽泻后出现不良反应，通过一些零碎文字记录下来。《本草蒙筌》中记载:“泽泻多服可致目昏”。李时珍《本草纲目》也质疑地黄丸：“仲景地黄丸，用茯苓、泽泻者，乃取其泻膀胱之邪气，…神农书列泽泻于上品，复云久服轻身、面生光，愚窃疑之。泽泻行水泻肾，久服且不可，又安有此神功耶，其谬可知。”
上世纪七十年代就有动物实验表明，泽泻能让肝脏、肾脏出现肿胀。饲喂含泽泻提取物的饲料3个月，使大鼠的肝脏出现混浊肿胀和玻璃样变性，肾脏近曲小管上皮细胞出现肿胀、空泡变性[4]，表明泽泻具有肝、肾毒性。也观察到牛吃泽泻可引起中毒，表现血尿，“血尿”一般是肾损伤标志。 2007年，复旦一团队研究泽泻对1/2肾切除大鼠的影响，探讨病理条件下的泽泻的肾毒性作用。结论是：泽泻水煎剂对正常大鼠肾脏并无明显毒性作用，但可致1/2肾切除大鼠残肾间质炎症细胞浸润和肾小管损害[5]。这个结论似乎能说明，如果肾好的话吃“六味地黄丸”，问题不大，肾有较强大的代偿能力；但如果肾功能有问题或下降，服药很可能要出问题的。这可印证“六味地黄丸”说明书的“肾病患者忌服”及不可长时间连续服用。 辽宁中医药大学的一个团队经动物实验确认，24一乙酞泽泻醇A能明显促大鼠肾小球系膜细胞增殖，提示其是泽泻肾脏毒性的主要成分，是泽泻肾脏毒性的物质基础之一，其毒性作用与其含量成正相关[6]。该实验的目的并不是发现毒性看是否弃用，而且考虑寻找泽泻减毒增效的炮制工艺。 张伯礼领导的一个小组也有对泽泻的研究，实验表明，泽泻中泽泻醇C、16，23-环氧泽泻醇B和泽泻醇O可能会引起肾毒性，应对其含量进行限量控制[7]。 一些时髦技术也用在中医药研究上，比如上海中医药大学附属龙华医院一项研究对该院风湿科5年间使用过泽泻、细辛、寻骨风、威灵仙的所有患者信息共1256万条，通过大数据系统处理，分析肾毒性情况及其相关影响因素。结果是使用这些中药的患者肾毒性的发生率分别为，泽泻1.15%，细辛2.46%，威灵仙1.50%，并且有随着年龄增加而上升的趋势[8]。
看过这些资料，可以确认，泽泻早些年即发现有明确肝肾毒性，能让肝脏、肾脏出现肿胀等等严重症状。中医界对于这样明确、严重的毒副作用草药，不是考虑通报警示及禁用，反而是象关木通一样一方面投钱去搞减毒增效一套勾当；另一方面，偷偷修改说明书，增加【肝病、肾病等慢性病严重者应在医师指导下服用。服药4周症状无缓解，应去医院就诊。】等免责条款。尽管泽泻肾毒性的研究报道逐渐增多，但是泽泻引起肾毒性的机制尚不清楚。
六、补肾？肾为何物 我们但凡接受过现代基础教育就知道，肾脏是泌尿系统重要器官，生理功能有造尿，清除体内代谢产物，还有内分泌功能，但并不包括性能力、生殖功能，我们很自然会质疑：“凭什么说补肾壮阳？” 中医辩解说，中医肾是基于阴阳五行，是虚指，包括解剖学肾，以及男人的睾丸，女人的卵巢、子宫。其实这种无赖说法出现还不到100年。传统中医对肾的认识很明确，《内经素问》说：“腰者，肾之府”；汉《难经》：“肾有两枚，重一斤一两。肾两者，非皆肾也，其左为肾，右为命门，命门者，诸精神之所舍也。男子以藏精，女子以系胞。”明《类经图翼》认为“肾附于脊之十四椎下。肾有两枚，形如豇豆，相并而曲，附于脊之两旁，相去各一寸五分，外有黄脂包裹，各有带丽条。”所以，这些旧中医籍典的描述虽然粗糙，却确实证实古时中医所说“肾”就完全对应现代解剖学肾。只是古人缺乏科学知识，猜测这“腰子”跟性及生殖能力有关。 在只有中医的时候，中医自已胡扯得自洽即可；自从西医学自清末传入中国，极其清晰明了的告知大家各脏器功能，人们知道肾不管生殖；心也不管思考。同一个肾脏，西医以科学依据指出其主要功能是造尿，老中医还能怎么忽悠“补肾壮阳”？中医陷入困境，这时民国名中医恽铁樵站了出来，创新的提出了“内经之五脏非血肉之五脏，乃四时的五脏”，恽铁樵的无赖学说将中医五脏六腑虚幻化，与旧中医籍典割裂开来，也因此逃避了中医肺腑五脏与现代医学的解剖学器官对比。恽铁樵的数典忘宗的无赖学说很快就被中医界采纳，此后，肝非肝，肾非肾，中医皆真骗子，继续玩“补肾壮阳”游戏。此后，老中医要补肾，遇到质疑声就胡扯：“中医肾跟西医肾不一样”，还管着生殖系统。
七、补“肾虚”误大事 “六味地黄丸”标示的[功能主治]为：滋阴补肾。用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴。老中医还提示只适合肾阴虚的人：舌质红、经常口干舌燥、脉搏细且快、潮热、手足心热、盗汗、遗精、失眠、头晕、腰膝酸软的症状。 “六味地黄丸”的“功能主治”中，消渴，治糖尿病是不可能的；“骨蒸”在古时其实就指“肺结核”，这也是不可能的。另外，上述“主治”及肾阴虚都是一些表面症状，可是这些症状到底是生理现象，还是因为疾病引起的？糖尿病？高血压？甲亢？结核？肿瘤？更年期综合征？中医“辨证施治”顶用么？象更年期潮热问题不大，如果是结核、肿瘤被忽悠去吃数月“六味地黄丸”补肾虚，岂是不误要了小命？ 因为六味地黄丸主治中有“盗汗”，因此网络上常见有为孩子“盗汗”的焦虑的家长询问：“孩子盗汗，能否给吃六味地黄丸？”小儿“盗汗”多是生理性的，小儿新陈代谢旺盛，而植物神经调节功能尚不健全，如入睡前活动过多，室温高或被子盖的过厚都可能引起睡眠时出大汗。这根本不是什么毛病，换薄被子、开空调即可。也有一些是病理性的，如佝偻病患儿，低钙容易使交感神经兴奋性增强，容易盗汗；结核病患儿也会整夜出汗。不管哪种情况，都不需要服用这有肾毒性药丸，病理性的应尽早就医，查清原因并规范治疗。
鲁迅曾回忆孙中山先生：“那时新闻上有一条琐载，不下于他一生革命事业地感动过我，据说当西医已经束手的时候（孙中山肝癌晚期），有人主张服中国药了；但中山先生不赞成，以为中国的药品固然也有有效的，诊断的知识却缺如。不能诊断，如何用药？毋须服。人当濒危之际，大抵是什么也肯尝试的，而他对于自已的生命，也仍有这样分明的理智和坚定的意志。”[9]
八、六味地黄丸，多大的生意？ 能查到2006年有咨询机构测算六味地黄丸市场数据，并推测全国销售额达24～27亿元左右，当年中成药制剂全国销售额约为1500亿，补益类药物平均11%份额，而六味地黄又占补益类药物的14.5%——16%。到2013年，中成药销售额达5065亿元，推测现在六味地黄类产品年销售额也增加到相当可观的数字。
九、小结 六味地黄丸是中国最常见补肾药，2014年CFDA公布年度不良报告。六味地黄丸位居中成药口服制剂类不良反应/事件数量第四名，不过并未批露其具体的不良反应及事件。 六味地黄丸由六种成分基于玄幻的“三补三泄”原理组成，其中“牡丹皮”为肝损药材；而泽泻更因为有明确肾毒性而成为近年中医药界研究热点。从另一方面看，古中医肾跟现代解剖肾实际是同一个，所谓肾主生殖、性只是古人科学落后时的臆测，没有任何科学依据；时至今日仍“补肾壮阳”只因为恽铁樵的无赖学说把中医五脏六腑虚幻化。
参考资料： [1]国家食药监，国家药品不良反应监测年度报告（2013年），http:///RvPwJdq [2]家庭医生在线，4类人不宜服六味地黄丸，http:///Rv0TRXX [3]卫生部，《关于进一步规范保健食品原料管理的通知》，2002.3.5 [4]浙江人民卫生实验院药物研究所，中草药通讯，1976，(7):314 [5]祝建辉等，中药药理与临床，2007年03期 [6]张宏达等，泽泻毒性作用研究，中华中医药学会中药炮制分会2011年学术年会论文集[7]赵筱萍、张伯礼等，泽泻中肾毒性成分的辨析研究，《中国中药杂志》2011年06期 [8]龚蓓等，基于大数据的风湿科常用中药饮片肾毒性初探，上海中医药杂志，2015年第3期 [9]鲁讯，中山先生逝世后一周年，《国民新报》，1926年3月12日
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