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问题：术后应该何时开始进行营养支持，营养支持方式如何？ 推荐9a：无法自主经口进食的高营养风险患者，应该在术后24 h内开始EN支持(证据级别：中；有条件推荐)。 推荐9b：术后营养支持首选EN，EN比PN能降低术后并发症发生率、缩短住院时间，但耐受性差(证据级别：中；强烈推荐)。 推荐9c：具有营养支持指征但不宜或不能耐受EN患者应及早给予PN；如果EN摄入的能量和蛋白质<> 证据及评价：手术后早期EN的重要性不仅仅是提供营养底物，更重要的意义在于降低机体高分解代谢反应和胰岛素抵抗，减少炎性因子释放、促进合成代谢和机体恢复，维护肠黏膜屏障及免疫功能，防止肠道细菌移位。大量临床研究结果显示，术后早期EN有助于改善营养状态、促进切口愈合、减少并发症、缩短住院时间。 手术后患者开始EN的时机基于两类研究的证据，早期EN比推迟EN及早期EN比标准治疗。多项ERAS指南推荐各种类型手术患者术后应鼓励早期经口饮食，并根据患者耐受程度逐渐加量[58,59,60]。该领域迄今共有7项Meta分析的结果表明术后24 h内进食较禁食患者吻合口破裂、误吸等并发症发生率不仅不会增加，临床结局反而能够获益。Lewis等[61]通过一项纳入11项RCT共837例胃肠道手术患者的Meta分析发现，术后早期ONS或EN并未增加吻合口破裂发生率，而且能降低感染并发症发生率和住院时间，但术后呕吐发生率有所增加。Zhuang等[62]对结直肠手术患者进行Meta分析发现，术后24 h内进食或EN比排气后进食降低了术后总并发症发生率，缩短了住院时间。Zhong等[11]对15篇RCT共3 831例外科患者进行Meta分析，发现营养支持能降低感染和非感染性并发症发生率，缩短住院时间，但病死率和住院费用并无明显差异。另一方面，Koretz和Lipman[63]发现早期EN仅能减少感染并发症发生率，并不能改善病死率和住院时间。我们对既往的Meta分析进行分析，发现其纳入的相关文献较混杂且重复文献较多；因此，重新筛选文献对术后早期进食或EN和延迟进食或EN对外科手术患者临床结局的作用进行Meta分析，纳入标准：(1)手术类型：各类型手术；(2)针对人群：成人患者，不包括儿童及老年人；(3)人群特点：标准人群，部分研究未描述患者营养状况；(4)时间及方式：术后24 h内通过肠内途径进食(包括经口、胃肠营养管、造瘘置管等方式)，与传统术后进食(排气后逐步过渡至正常饮食)进行比较；共纳入29篇RCT，结果显示，术后24 h内开始进食或EN不会增加吻合口瘘发生率(RR＝0.87，95%CI：0.78～0.97，P＝0.10)，可降低总体并发症发生率(RR＝0.72，95%CI：0.49～1.06，P＝0.01)，缩短住院时间(MD＝-1.07 d，95%CI：-1.34～-0.79，P＝0.00)，病死率无差异(RR＝1.08，95%CI：0.63～1.87，P＝0.77)。 手术后营养支持方式同样首选EN，EN较PN具备优势的证据在术前部分中已阐明，对术后患者来说也是如此。Bozzetti等[64]发现，胃肠道手术后EN较PN能降低并发症发生率和住院时间，病死率及术后排气时间也有降低趋势。Peng等[55]对食管癌患者食管切除术后应用EN或PN进行了Meta分析，发现术后早期EN较PN能明显减少术后肺部并发症和吻合口瘘的发生，且能提高术后血清蛋白浓度。Moore等[65]对高风险外科患者术后早期应用EN和PN的疗效进行Meta分析，结果显示EN能明显降低脓毒症发生率。 尽管术后早期EN对临床结局的益处已经被证实，但值得注意的是，许多范围广泛、操作复杂的手术后早期，患者血流动力学不稳定、内环境紊乱、胃肠道功能严重受损，早期EN往往难以实施，或者单纯EN难以满足机体对能量和蛋白质的需求，而长时间的能量及蛋白质负平衡将会增加并发症发生率和病死率，此时联合应用PN可改善临床结局。Nagata等[66]发现胰十二指肠切除术患者单独应用EN时中断率较高，导致能量和蛋白质摄入不足，而EN与PN联合应用耐受性良好，可提高胰岛素敏感性，从而获得最佳临床治疗效果。国内也有相似的研究，结果显示术后EN联合PN比单独应用PN感染并发症减少、住院时间缩短、胃排空障碍发生率降低[67,68,69]。因此，当EN摄入不足时应联合PN，而无法通过胃肠道途径提供营养支持的患者应及时应用PN。一项包含ICU患者的大型观察性研究结果显示，在高营养风险患者中，能量供应量≥80%目标需求量与最低病死率相关，临床上应根据患者的耐受性决定增加EN供应量的速度和积极度，不足部分通过PN补充[70]。因此，对于高营养风险患者，如果无法实施EN或EN无法满足机体能量及蛋白质需求时，应尽快启动PN，补充PN比标准治疗对这些患者更有益，这个结论亦被其他多个Meta分析的结果证实。尽管如此，对于术后患者何时开始应用补充性PN仍需要更多大型临床研究来提供证据。 问题：哪些患者需要特殊类型营养制剂或药理营养素？ 推荐10a：大多数手术患者能从免疫增强型EN制剂中获益。免疫增强型EN制剂能减少术后感染并发症、缩短住院时间，但对病死率无明显影响(证据级别：低；有条件推荐)。 推荐10b：有脓毒症或血流动力学不稳定的患者不推荐使用含精氨酸的免疫增强型EN制剂(证据级别：低；有条件推荐)。 证据及评价：免疫增强型EN制剂是在标准型EN制剂基础上添加谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFA)、核苷酸或抗氧化营养素等特殊营养物质，利用这些物质的药理作用达到调节机体代谢和免疫功能的目的。迄今为止关于免疫增强型EN制剂在外科患者中应用的Meta分析共有15项，绝大多数研究结果提示其可改善患者免疫功能、降低感染性并发症发生率、缩短住院时间、改善临床预后[71,72,73,74,75]。Osland等[71]对21项RCT共2 005例患者进行Meta分析，结果显示围手术期或术后使用免疫增强型EN制剂较标准EN制剂能减少感染并发症和住院时间，降低吻合口破裂发生率，但单独于术前使用未见明显获益，病死率无差异。Hegazi等[72]研究发现，免疫增强型EN制剂较常规饮食能减少感染并发症发生率，缩短住院时间。Song等[73]通过Meta分析发现，胃肠道肿瘤患者术前、术后或围手术期使用免疫增强型EN制剂较标准EN制剂能减少术后感染和非感染性并发症，缩短住院时间。Lei等[74]对7项RCT共501例肝移植患者进行Meta分析，发现围手术期应用免疫增强型EN制剂较标准EN制剂能减少感染并发症和住院时间，但并不能降低病死率和排斥反应。Wong和Aly[75]对19项RCT共2 016例上消化道手术患者进行Meta分析，发现术后使用免疫增强型EN制剂能减少切口感染并发症和住院时间，但其他并发症发生率和病死率无明显差异。最近的2项RCT的结果也证实，围手术期免疫增强型EN制剂较标准EN制剂能明显减少切口感染并发症[76,77]。因此，美国肠外肠内营养学会肿瘤指南、欧洲肠外肠内营养学会指南和ERAS指南均推荐围手术期应用免疫增强型营养制剂。 尽管如此，近年来多项设计良好的研究结果却显示，免疫增强型EN制剂对食管、胃切除术或肝切除、肝移植患者并无益处[78,79,80]，甚至会加重某些患者(如严重感染、感染性休克)的病情。为此，免疫增强型EN制剂被建议慎用于血流动力学不稳定的脓毒症患者，以免造成免疫调节系统紊乱。事实上，产生上述结果是因为某些免疫增强型EN制剂中精氨酸含量过高。精氨酸作为一氧化氮合成的底物，可增加一氧化氮合成，进而促进感染、炎症状况下血管舒张、氧化应激损害增加，加重血流动力学不稳定和器官衰竭[81]。因此，最新的美国肠外肠内营养学会重症指南认为，对于严重脓毒症患者不应常规使用含精氨酸的免疫增强型EN制剂[82]。 推荐11a：需长时间全PN支持的患者可通过添加谷氨酰胺获益(证据级别：中；有条件推荐)。 推荐11b：严重肝功能不全或肾功能衰竭患者，以及血流动力学不稳定的不易复苏的休克患者，无论是EN还是PN均不推荐添加谷氨酰胺(证据级别：低；有条件推荐)。 证据及评价：谷氨酰胺是机体中含量最丰富的氨基酸，约占总游离氨基酸的50%，是合成氨基酸、蛋白质、核酸和许多其他生物分子的前体物质，在肝、肾、小肠和骨骼肌代谢中起重要调节作用，是在机体内各器官间转运氨基酸和氮的主要载体，也是所有快速增殖细胞如小肠黏膜细胞、淋巴细胞等生长、修复特需的能源物质，对维护肠道黏膜结构和功能的完整性起着十分重要的作用。手术创伤、烧伤、感染等应激状态下，血浆与骨骼肌内谷氨酰胺含量明显下降，导致蛋白质合成障碍、肠黏膜萎缩、免疫机能受损。此时补充外源性谷氨酰胺可通过增加血浆和肌肉中谷氨酰胺浓度，促进蛋白质合成，改善机体免疫抑制状态，减轻氧化应激损害，调控细胞因子、炎性介质的产生和释放，防止肠黏膜萎缩，减少肠道细菌及内毒素移位，从而改善患者的临床结局。 有关谷氨酰胺的研究由来已久，大量的临床研究及Meta分析结果均显示，PN中添加谷氨酰胺可促进外科患者术后正氮平衡、降低感染性并发症发生率、缩短住院时间、提高生存率[83,84,85,86,87]。Sandini等[88]针对PN＋谷氨酰胺在大型择期腹部手术患者中作用的Meta分析共纳入19项RCT共1 243例患者，结果显示添加谷氨酰胺对总体病死率和感染并发症发生率无影响，但能缩短住院时间。同样，Bollhalder等[89]对外科及重症患者的Meta分析结果也显示，PN＋谷氨酰胺可降低感染并发症发生率和住院时间，并有降低病死率的趋势。但最近的数个多中心RCT结果显示，胃肠道、血管、心脏等术后重症患者PN时添加谷氨酰胺对病死率、感染并发症发生率及住院时间无明显影响[90,91]。尽管如此，目前国际上绝大多数营养学会和机构均推荐对需要PN支持的手术患者添加谷氨酰胺，以利于改善临床结局。 有关外科重症患者PN时是否应添加谷氨酰胺，近年来数项RCT或Meta分析的结果并不一致。Wischmeyer等[92]报告的Meta分析纳入26项RCT共2 484例重症患者，结果显示PN中添加谷氨酰胺能降低住院期间病死率及感染并发症发生率，减少住院时间和ICU停留时间。Chen等[93]对PN添加谷氨酰胺在重症患者中的作用进行Meta分析，结果显示添加谷氨酰胺能降低院内感染率，对住院时间及病死率无影响。REDOX研究的结果显示，对于存在多器官功能衰竭或血流动力学不稳定需要升压药支持的休克患者，应用较高剂量谷氨酰胺(>0.5g·kg-1·d-1)可能有潜在不良影响[94]。Pasin等[95]对重症患者PN时添加谷氨酰胺的效果进行Meta分析，纳入5项RCT共2 463例患者，结果显示添加谷氨酰胺较无添加者病死率升高(35%比31%)，但对单中心1 645例患者的分析结果却显示，添加谷氨酰胺可以降低病死率(20%比23%)。最近Oldani等[96]报告的Meta分析结果显示，重症患者PN时添加谷氨酰胺未能降低住院期间病死率、ICU病死率及感染并发症发生率。有学者认为，上述结果的差异与补充谷氨酰胺导致血浆氨基酸谱失衡、疾病的严重程度(如休克、多器官功能衰竭)及是否存在谷氨酰胺缺乏有关[97]。 van Zanten等[98]对EN中添加谷氨酰胺用于重症患者营养支持的效果进行Meta分析，纳入11项RCT共1 079例患者，结果显示与标准EN相比，住院期间病死率、感染并发症和ICU停留时间并无差异，但能缩短总住院时间。在烧伤患者中，EN中添加谷氨酰胺能降低住院期间病死率、缩短住院时间。McClave等[82]对EN中添加谷氨酰胺是否能改善外科重症患者的临床结局进行Meta分析，纳入5篇RCT共558例包含创伤、烧伤及各种外科疾病的ICU患者，并未发现其在病死率、感染、住院时间上产生获益。因此，美国肠外肠内营养学会在其最新的重症指南中并不推荐在对重症患者应用EN或PN时常规添加谷氨酰胺[82]。 推荐12a：大多数需要PN的外科患者可以通过补充ω-3PUFA获益(证据级别：低；有条件推荐)。 推荐12b：PN中应用ω-3PUFA可改善外科重症患者的临床结局(证据级别：中；强烈推荐)。 证据及评价：临床证据表明，PN时补充ω-3PUFA可改善择期手术、多发伤、脑外伤、腹部大手术及冠状动脉旁路移植术患者的预后。此外，严重创伤、感染及急性呼吸窘迫综合征等重症患者，补充ω-3PUFA有助于改善应激后炎症反应、器官功能，减少机械通气时间、ICU停留时间和住院时间，降低并发症发生率及病死率。研究结果表明，ω-3PUFA可通过改变细胞膜磷脂构成、增加膜流动性，影响细胞膜上受体的空间构象和离子通道，进而影响细胞功能分子的合成、抑制信号转导。此外，ω-3PUFA调节类二十烷酸、细胞因子的合成，调控基因、信号分子和转录因子的表达，改变脂筏的脂肪酸组成及结构，影响各种炎症介质、细胞因子的合成及白细胞的活性，从而减少炎性介质的产生与释放，促进巨噬细胞的吞噬功能，具有抗炎、改善机体免疫机能的作用。此外，ω-3PUFA还参与细胞代谢产物调节受体介导的多种信号转导通路，包括跨膜受体介导、核受体介导的信号转导通路，最终影响基因表达，引起细胞代谢、增殖、分化、凋亡等一系列的改变。 多项临床研究结果显示，腹部手术后患者补充鱼油脂肪乳剂，有助于改善应激后炎症反应及肝脏、胰腺功能，减少术后机械通气时间、缩短住院时间、降低再入ICU率及病死率。对于脓毒症患者，ω-3PUFA可通过调节炎性因子合成，降低感染率、ICU停留时间及总住院时间，提高生存率[99,100,101]。Meta分析结果显示，外科患者PN中添加鱼油能减少感染并发症，缩短住院时间和ICU停留时间[102,103]。我们通过文献检索发现上述的临床研究及Meta分析时间较早，纳入的研究异质性大，混杂了各类重症患者；因此，重新筛选文献对术后PN时添加ω-3PUFA对外科手术患者临床结局的作用进行Meta分析。纳入标准：(1)手术类型：各类型手术；(2)针对人群：成人患者，不包括儿童及老年人；(3)人群特点：标准人群，其中部分研究未作营养评定；(4)营养支持时间：术后；(5)营养支持方式：添加鱼油的PN，与添加长链脂肪乳或中-长链脂肪乳或二者皆有(等热等氮)的PN；共纳入19篇RCT，结果显示，PN时添加鱼油能使患者在感染并发症发生率(RR＝0.55，95%CI：0.41～0.73，P＝0.000)、住院时间(MD＝-1.42 d，95%CI：-2.46～-0.38，P＝0.007)方面获益，对病死率(RR＝1.18，95%CI：0.56～2.48，P＝0.66)无明显影响。 ω-3PUFA另一值得关注的效应是其对器官的保护作用和对重症患者的效果。多项研究结果表明，ω-3PUFA可降低肺动脉压，改善肺血管通透性及肺功能，可明显改善败血症和急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征患者的氧合作用，降低急性呼吸窘迫综合征病死率，缩短机械通气时间与ICU停留时间，改善预后[104]。多项针对重症及外科患者PN中添加鱼油的Meta分析结果也显示，重症患者PN时添加鱼油是安全的，能明显降低感染并发症发生率，缩短住院时间及ICU停留时间，但对病死率无影响[105,106,107,108]。因此，美国肠外肠内营养学会在最新的重症指南中也推荐重症患者需要PN支持时应添加ω-3PUFA[82]。 值得注意的是，ω-3PUFA改善预后的效果具有剂量依赖性，同时其作用还与疾病的严重程度和应用时机有关。目前大多数专家建议ω-3PUFA应尽可能在疾病及应激的早期使用，推荐剂量为0.10～0.20 g·kg-1·d-1。 |
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