又一个「非尼」有望登上肝癌治疗历史舞台

在 2016 年 9 月 22 日～ 24日召开的第十九届全国临床肿瘤学大会中，我国著名肿瘤领域专家秦叔逵教授，于「肝癌论坛」上详细介绍了肝细胞肝癌（以下简称 HCC ）治疗领域药物研发的最新进展。

丁香园等多家媒体在会后就相关内容对秦书逵教授进行了专访。

悄无声息的冷酷杀手——肝癌

我国是肝癌大国，每年新确诊的肝癌超过 39.5 万例，占世界的一半以上。而在原发性肝癌中，肝细胞癌（ HCC ）作为一种高死亡率的肝癌类型，约占世界范围内总肝癌病例的 70%～85%。

为何 HCC 发生率如此之高？乙肝是原因之一。

我国是乙肝大国，乙肝病毒携带者约 9000 万，包含慢性乙肝患者约 2800 万。健康乙肝病毒携带者及慢性乙肝患者早期往往没有明显的症状，导致了较低的就诊率，患者未及时发现病情并规范治疗，从而可能导致 HCC 。

早期 HCC 症状不甚明显， 在其约两年半的自然病程中，一般第二年以后才会出现明显症状。由于「发现得晚」，确诊时多数病人已进入中晚期，失去了手术治疗的机会。统计数据表明，HCC 晚期患者 5 年生存率只有 7% 左右。

目前，绝大多数晚期 HCC 患者，只能采用药物治疗。

 

久旱逢甘露，另一个「非尼」带来希望

在 HCC 治疗药物的研发历程上，人们探索了几十年，从化疗药物到靶向治疗，一直没有发现有效的药物，直到 10 年前索拉非尼被证实可显著延长中晚期 HCC 患者的生存，并在全球 180 多个国家获批用于 HCC 患者治疗，从而树立了 HCC 药物治疗的里程碑，为患者开启了生存希望的一扇大门。

然而，在此之后的近十年中，来自全球的研究者陆续开展了数十项针对进展期 HCC 一线、二线药物治疗的临床研究，均以失败而告终。也就意味着，对于索拉非尼治疗后出现疾病进展的 HCC 患者来说，二线治疗药物还是一片空白。

正当学术界都深陷屡屡失败的困境时，一个突破性的发现，照亮了探索之路，也使另一个「非尼」登上了肝癌治疗的舞台，这就是瑞戈非尼。

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，通过抑制多种蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导。已在美国、欧洲、日本及其他多个国家分别获得批准用于转移性结直肠癌和（或）胃肠道间质瘤治疗。

在一项将瑞戈非尼运用于索拉非尼进展后肝癌 II 期临床研究中，提示其在肝癌领域也具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。这项研究，让学术界看到了瑞戈非尼在此领域可能带来的重要价值， III 期 RESORCE 研究（以下简称 RESORCE 研究）在这样的背景下开展起来。

纳入 156 例中国患者的 RESORCE 研究

RESORCE 研究始于 2015 年，该研究纳入了来自 21 个国家的 152 个中心共 573 例患有无法切除的 HCC，且在使用索拉非尼治疗期间出现病情进展的患者，旨在评估瑞戈非尼治疗索拉非尼治疗进展后肝癌的疗效和安全性。

RESORCE 研究关键入选标准

• 通过组织学或病理学确认为 HCC，对于确认有肝硬化的患者依据美国肝病学会（ AASLD ）标准通过非侵入性评价方式诊断为 HCC

• 不能从切除、局部消融或化疗获益的 BCLC B 或 C 期患者

• 索拉非尼治疗期间有记录的影像学进展

• 最后一次服用索拉非尼治疗后的 10 周内进行随机分组

• 前期索拉非尼耐受定义为：接受治疗的最后 28 天内至少 20 天每天服用索拉非尼的剂量 ≥400 mg

• ECOG PS评分 0/1

• 肝功能状态为 Child-Pugh A

BCLC，巴塞罗那临床肝癌分期

ECOG PS，美国东部肿瘤协作组体能状况评分

研究中将这些患者以 2:1 的比例被随机分为试验组与安慰剂组，试验组的治疗方案为服用瑞戈非尼 160 mg，qd 联合最佳支持治疗（ BSC ），安慰剂组则为服用安慰剂联合最佳支持治疗（ BSC ）。每个治疗周期为 4 周，服药 3 周，停药 1 周。治疗直到患者出现疾病进展、死亡或不能耐受的毒性反应为止。

该研究将总生存期（ OS ）设为主要观察终点，次要观察终点包括至疾病进展时间（ TTP ）、无进展生存期（ PFS ）、缓解率（ RR ）和疾病控制率（ DCR ）等，研究同时对治疗的安全性和耐受性以及生物标记物等也进行了持续监测。

 

令人可喜的结果：患者生存时间显著延长

研究结果显示， 与安慰剂的对照组相比，瑞戈非尼组患者中位 OS 显著延长（瑞戈非尼组为 10.6 个月，安慰剂组为 7.8 个月）， OS 的风险比（ HR ）为 0.63 （ 95% CI 为 0.50-0.79，P＜0.001 ），即瑞戈非尼组患者的死亡风险下降了 37%。

同时该研究的次要观察终点也达到了预期，两组结果相比较，试验组与安慰剂组的中位 PFS 分别为 3.1 个月和 1.5 个月（ HR 为 0.46，95% CI 为 0.37- 0.56， P＜0.001） ，TTP 分别为 3.2 个月和 1.5 个月（ HR 为0.44， 95% CI 为 0.36～0.55， P＜0.001 ） ，DCR 用 mRECIST 标准评估分别为 65.2% 和 36.1%（ P＜0.001 ） ，总体 RR 用 mRECIST 标准评估分别为 10.6% 和 4.1%（ P=0.005 ） 。

并且在安全性和耐受性的指标中，试验组与安慰剂组相比，其不良事件与瑞戈非尼已知的数据相符。

带来生命之光的「第二步」

手术切除虽仍是早期肝癌治疗的首选方法，但临床上适合手术切除的患者只有 20% 左右。

对于中晚期患者来说，索拉非尼的出现为肿瘤超越了局部治疗范围的患者带来了新希望，迈出了肝癌药物的第一步。RESORCE 研究的成功是继索拉非尼后肝癌药物研究的重大突破，为一线治疗进展的 HCC 患者提供了新的选择，有望为广大的肝癌患者带来新的希望。

参考文献：

1.IntJ Cancer 2011;129:245-55.

2.Eur J Cancer 2013;49:3412-9.

3.夏景林. 原发性肝癌的规范化诊疗[J].中国临床医生,2012, 1(40): 26-30.

4.N Engl J Med 2008;359:378-90.

5.Lancet Oncol 2009;10:25-34.