缺血性脑卒中亚型GWAS研究的困境和挑战

·微创医学技术前沿·

缺血性脑卒中亚型GWAS研究的困境和挑战

盛文利

(中山大学附属第一医院神经科，广州市 510080)

盛文利，男，博士，博士生导师，现任广东省神经内科医疗质量控制中心专家组副组长。1986年在广西医科大学临床医学本科毕业，1995年获中山医科大学神经病学博士学位，2002～2003年在美国哈佛大学附属McLean医院进修一年。从事神经科临床工作近30年，对神经科常见病和多发病的诊治有丰富的临床经验，擅长诊治脑血管病(脑梗死、短暂性脑缺血发作、脑出血和蛛网膜下腔出血)、眩晕(脑血管病相关性眩晕和其他类型眩晕)、脑部疾病(感染性、炎症性和脱髓鞘疾病)、肌肉疾病(肌炎、肌营养不良症、肌萎缩侧索硬化)和周围神经疾病(急性和慢性周围神经病变)。对脑血管病的个体化治疗、重症脑血管病的监护、脑血管病的预防、眩晕症的诊治和预防，以及脑部疾病、肌肉和周围神经疾病的诊治等有丰富的临床经验。目前从事Moyamoya病/综合征的动物模型研究、脑卒中相关易感基因在脑卒中发病机制中的作用研究、脑卒中后的理想血压研究、住院脑血管病患者的临床登记和临床资料分析，承担国家自然科学基金、教育部博士点基金、广东省自然科学基金和广东省科技攻关基金等多个研究项目。2011年、2014年和2016年多次获得国家自然科学基金的资助;曾获卫生部科技进步三等奖和广东省科技进步二等奖。在SCI期刊、中华系列医学杂志和核心期刊上以第一作者或通讯作者发表论文46篇，其中SCI论文16篇。参编《心血管危重症监护治疗学》、《神经遗传病学》、《神经病学之神经系统遗传性疾病(第19卷)》、《基因诊断与基因治疗进展》、《全科医学临床诊断学》等专著。

缺血性脑卒中的遗传学研究，从较早期的候选基因研究［1～3］(candidate gene association studies)到近期的全组基因关联研究 (genome-wide association studies，GWAS)［4～6］，带来了海量的遗传信息。在海量的缺血性脑卒中相关的遗传信息中，医务人员片段化、标签化式地“读懂”了部分遗传信息，但是，对于缺血性脑卒中这个遗传异质性很强的多基因复杂疾病，完整准确地“读懂”缺血性脑卒中的遗传信息，尤其是能解读和理解缺血性脑卒中各种血管病变表型的遗传信息与血管病变病理改变的关系及其与环境因素的互相作用，尚需做出巨大的努力［7，8］。

1 早期的缺血性脑卒中候选基因的研究

较早期的缺血性脑卒中候选基因的研究［1～3］，发现了一批缺血性脑卒中的候选基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，不论是编码SNPs，还是非编码SNPs，对蛋白质的表达和功能都有潜在的作用。

对这些研究结果的解读，以及对临床的指导意义在于，发现了“易感基因群”的多态性位点，携带这些位点的人群，罹患缺血性脑卒中的风险较对照组增高。不仅如此，缺血性脑卒中候选基因研究的局限性也是十分明显的:样本量较小，病因分型少，结果的可重复性差，种族和地域的差异性大，因果关系不清，极少涉及基因与基因的互相作用以及基因与环境的相互作用等。

2 GWAS和荟萃的GWAS

GWAS和荟萃的GWAS克服了候选基因研究存在的部分局限性。首先，海量的入组病例，获得了缺血性脑卒中相关的海量遗传信息，改进了统计学方法，结果的可重复性显著增加［9］;其次，不断改进缺血性脑卒中的亚型分型方法［TOAST分型以及CCS(causative classification of stroke system)］，发现了基于强证据的缺血性脑卒中亚型的易感基因群［9～11］;最后，共享危险因素、病理生理机制的动脉粥样硬化性疾病—冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)和脑大动脉病变，房颤和心源性脑卒中均发现了共有的易感基因［12，13］。

由于 GWAS主要检测人群中频率相对较高(＞5%)的SNPs，无法涵盖复杂疾病所有的基因变异。基于发现疾病的低频SNPs或罕见变异的外显子组测序计划(exome sequence project)，对发现病因性的致病基因有独特的优势。最新的缺血性脑卒中的外显子组测序计划［14］，发现了PDE4DIP和ACOT4罕见的位于编码区域的基因突变，说明在既往发现的“易感基因”中，存在病因性(causative)的缺血性脑卒中致病基因。

3 关于缺血性脑卒中易感基因的认识

之所以说医务人员片段化、标签化式的“读懂”了缺血性脑卒中相关的遗传信息，是因为对缺血性脑卒中这个遗传异质性很强的多基因复杂疾病的认识还很肤浅。

其一，不论是早期的候选基因研究，还是现今的GWAS研究，都期冀获得精准的缺血性脑卒中亚型。然而，2016年发表的最新的荟萃GWAS研究指出［11］，在纳入的缺血性脑卒中患者中，有12.6%～22.3%的患者，使用 TOAST和 CCS(causative classification of stroke，CCS)两种分型方法，分型为“未能确定病因的缺血性脑卒中”，说明精准区分缺血性脑卒中的表型面临严峻的挑战。事实上，临床上的缺血性脑卒中患者，更多见的是大小血管病变并存的“复合型”血管病变。

其二，任何类型的缺血性脑卒中，都是终末表型，先有血管病变(主要是心、脑、四肢动脉)，后有缺血性脑卒中的发生。大小血管病变的病理生理过程是动态的、渐进的、不可逆的。动脉壁的损害是核心，其病理改变又各有其特点。动脉粥样硬化性的大血管病变，是以脂质代谢异常、内膜损伤、斑块形成最终导致动脉狭窄和闭塞;而脑的小动脉病变是以动脉的纤维素样坏死和玻璃样变性为主的。目前一些公开发表的候选基因的研究和GWAS的研究结果显示，仅有小动脉病变的易感基因PRKCH观察了动脉病理损害［15］。而且，发生脑血管事件时，血管的表型是终末性和复合性的，缺乏对血管表型的动态观察。因此，针对GWAS研究存在的不足，有学者提出需要寻找动脉病变的中间表型(如颈动脉斑块、颈动脉内中膜增厚)进行研究［5］。事实上，中间表型是动态的血管病变中的一环，建议进行各种模式动物的动态观察研究，以期解决目前人类脑卒中研究中存在的困难，譬如，斑马鱼的血管在幼鱼时通过双光子显微镜清晰可见，在幼鱼及成鱼时，可以通过病理获得血管的表型病理特征［16，17］。

其三，虽然大多数的SNPs位于非编码区，对蛋白质的表达和功能的潜在作用却值得深入。敲除缺血性脑卒中的易感基因(一氧化氮基因)的小鼠［18］，在大脑中动脉闭塞的模型中，其梗死体积相对小，神经功能缺损相对轻，说明该易感基因在疾病的发生过程中具有不可或缺的作用。此外，研究显示［19］，敲除烟雾病的易感基因rnf 213的斑马鱼，观察到血管的狭窄和芽生血管，说明该易感基因在疾病的病理生理机制中发挥着重要作用。需要特别指出的是，既往研究曾发现 PDE4D和MTHFR基因(rs1801133)是脑卒中的易感基因［20，21］，但在不同种族人群中未能重复或者部分重复，且GWAS研究亦不支持是脑卒中的易感基因［11］，但是外显子组测序计划却发现PDE4DIP(rs1778155)的编码区有罕见突变［14］。而MTHFR C677T新近被证实［22］，是限于脑小动脉病变导致，并经头颅MRI检查确定的腔隙性脑梗死的易感基因。因此，诸多的易感基因的结构和功能，需要在模式动物中进一步验证。

其四，心肌梗死和脑梗死的常见的共同病因之一是动脉粥样硬化，有共同的发病机制，共享相同的危险因素，但是其共享的易感基因却只是部分重叠，9p21被证实既跟冠状动脉病变也跟脑大动脉病变及颅内动脉瘤有关，PITX2、ZFHX3既与房颤也与心源性脑卒中相关。有较强证据证实CYP17A1、RAI1、SH2B3、HDAC9、ABO和9p21是心脑血管事件共享的易感基因［12，13］。这种血管床/组织特异性的易感基因群，难以解释心脑血管病患者常见有循环系统的大小血管均受累及，只是某个血管床的损害更严重的临床病理现象。因此，进一步在模式动物上验证上述心脑血管病变共享的易感基因，以确定病理损害的选择性和特异性［16，17］。

检索并归纳已发表的有关缺血性脑卒中易感基因的系列研究报道，可以发现他们主要涉及以下几类基因的多态性研究:肾素－血管紧张素系统基因、动脉壁结构和功能障碍相关基因、炎症反应相关基因、脂蛋白基因、血小板功能障碍相关基因、凝血/纤溶系统相关基因、亚甲基四氢叶酸还原酶基因、内皮型一氧化氮合成酶基因、心钠素基因、胰岛素受体基因等。这一系列缺血性脑卒中易感基因集合成“易感基因群”［1～3，20，21］。但这些基因的SNPs在不同种族的患者中，并不能重复验证，说明这些SNPs本身的作用是微弱的，需产生累积效应而致病;或仅见于某些种族，或仅见于某个脑卒中亚型［1～7］。

4 缺血性脑卒中易感基因群在不同种族人群的表达

Meta分析证实了缺血性脑卒中易感基因群在不同的种族和人群既存在相似性也存在差异性［20，21］，即:血管紧张素转化酶基因(ACE)D/I，亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)C677T，β-纤维蛋白原基因(β-Fg)-455A/G，β-Fg-148T/C，纤溶酶原激活物抑制物-1基因(PAI-1)4G/5G和载脂蛋白E基因(ApoEε2-4)是中国汉族人易感基因群;而凝血因子V Leiden突变(factor V Leiden)，亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)，凝血酶原基因(prothrombin)和血管紧张素还原酶基因(ACE)是高加索人的缺血性脑卒中易感基因群。磷酸二酯酶4D(phosphodiesterase 4D，PDE4D)基因与亚洲人缺血性脑卒中的发病风险具有相关性，其中SNP83是一个重要的生物学标志［21］。但欧美白种人的缺血性脑卒中与PDE4D基因不存在显著相关性。

从2002年开始，缺血性脑卒中的基因型－表型的关联研究进入GWAS时代，这得益于人类基因组和人类基因组单体型图计划(human genome and hapMap projects)的完成以及超级通量基因型芯片技术的发展和应 用 (ultra-high-volume genotyping chip technologies)［22～26］。尽管如此，在初期阶段，对缺血性脑卒中这个大临床表型进行的研究中仍然有较多的矛盾结果。对部分缺血性脑卒中亚型的研究结果亦不可重复。为解决这些问题，后续进行了荟萃分析GWAS，成立国际性的脑卒中协作组织以增加样本量，并对纳入的缺血性脑卒中患者进行更精准的病因分型，改进统计学方法，使研究结果更可靠并提升了结果的可重复。

2012年，WTCCC2(the joint international stroke genetics consortium/wellcome trust case control consortium 2)的研究证实［27］，HDAC9与缺血性脑卒中相关，并且证实PITX2、ZFHX3与心源性脑卒中相关，9p21基因座位与大血管病变性缺血性脑卒中相关。澳大利亚脑卒中遗传学协作组发现，6p21.1与大血管病变性缺血性脑卒中相关［28］，该位点在中国新疆维吾尔族［29］和中国汉族女性的大血管病变性缺血性脑卒中获得证实。进一步对已发表的GWAS研究的荟萃分析(METASTROKE)再次证实，PITX2、ZFHX3与心源性脑卒中相关，9p21基因座位、HDAC9与大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中相关［30］。

2016年，由美国国立神经疾病与中风研究院牵头并主导的脑卒中遗传学研究网络(NINDS Stroke Genetics Network，SiGN)和国际脑卒中遗传学研究联合体(International Stroke Genetics Consortium，ISGC)，在 Lancet Neurol发表了迄今为止最大、最全面的脑卒中亚型的GWAS研究［11］。这项大型研究，除了重复证实了仅有4个与缺血性脑卒中相关的基因座位(PITX2、ZFHX3与心源性脑卒中相关;而HDAC9与大动脉粥样硬化性脑卒中相关;在ALDH2基因附近的12q24基因座位与所有缺血性脑卒中相关)外，还发现一个与大动脉粥样硬化性脑卒中相关的新基因，位于TSPAN2基因附近的1p13.2座位。但是，该研究的不足也是显著的，首先，入组的患者中欧洲血统的患者占的比重较大，导致了较大的偏倚。其次，基于TOAST的脑卒中病因分型，在研究的第二阶段，混入了表型杂合性(phenotypic heterogeneity)，削弱了研究的说服力。第三，新发现的TSPAN2基因在其他种族未能重复。第四，SiGN的研究资料中，没有或罕有能够获得缺血性脑卒中特异性的危险因素，而这些因素对解开基因与环境的互作又十分重要。该文作者指出今后的研究仍然要面临的挑战，一方面，在该项研究中，有12.6%～22.3%的缺血性脑卒中患者使用TOAST和CCS(causative classification of stroke，CCS)［10］两种分型方法，分型为未能确定病因的缺血性脑卒中，说明继续精准区分疾病的表型面临严峻的挑战;另一方面，重视环境因素作为病因性因素(causative factors)在疾病发生过程中的作用等。

综上 GWAS的研究进展，我们可以发现，目前GWAS主要检测人群中频率相对较高(＞5%)的SNPs，无法涵盖复杂疾病所有的基因变异，人类基因组中还有许多与疾病相关的低频SNPs，或罕见变异有可能被遗漏。GWAS只对统计上与疾病最显著相关的基因位点进行研究，如果单位点遗传效应微弱而相互作用较强时，GWAS就可能因忽略了基因－基因相互影响而低估基因网络的作用;GWAS未能对基因－环境相互影响进行很好的分析，有可能忽略环境因素的影响，从而高估了遗传因素在发病机制中的作用［31］。

新近的全外显子组测序发现，2个新基因的罕见变异增加了缺血性脑卒中的风险。一个为 PDE4DIP (rs1778155)编码区的变异，参与细胞内信号转导机制，但是，在外显子组芯片分析(exome chip analyses)中未能重复证实;另外一个为ACOT4(rs35724886)编码区的变异，参与脂肪酸代谢，但是，未能在其他队列中重复验证。但是，该研究却重复验证了2个GWAS验证的基因，分别是与心源性脑卒中相关的ZFHX3、与大血管病变性缺血性脑卒中相关的ABCA1。说明遗传变异通过不同的途径(pathways)参与了脑卒中的发病过程［14］。

5 与亚裔人群缺血性脑卒中密切相关的易感基因

我们需要特别重视两项跟亚裔人群缺血性脑卒中密切相关的易感基因的研究新进展。2007年，日本人的一项研究发现［15］，PRKCH(rs2230500)1425G/A SNP与腔隙性脑梗死相关。该研究的另外一个重要发现是，在一个队列进行了长达14年的随访，发现该基因参与了腔隙性脑梗死的发生，并且，病理发现该基因主要在血管内皮细胞和动脉粥样损害的泡沫细胞(foamy macrophages)中表达。中国人的研究资料显示，PRKCH1425G/A SNP增加缺血性脑卒中和脑出血的风险。荟萃分析发现［32］，PRKCH 1425G/A SNP既是日本人的，也是中国人的缺血性脑卒中，尤其是腔隙性脑梗死的易感基因。

在经历了病例对照研究的矛盾结果(跟样本量小及脑卒中表型变异大有关)、荟萃分析得到的有冲突的结果后(一项荟萃研究提示与缺血性心脏病和缺血性脑卒中相关，而另外一项荟萃研究却提示不相关)，2016年，Loes等［22］证实，MTHFR C677T是经MRI证实的腔隙性脑梗死和脑白质高密度亚型有关，这两者均限定为脑小动脉病变导致，而不是大动脉和心源性脑卒中的易感基因位点，但是尚需得到其他队列重复验证后进一步的证实。一项针对中国人群的H型高血压的临床干预试验(the china stroke primary prevention trial，CSPPT)［33］，表明降低同型半胱氨酸对脑卒中的一级预防是有效的。由于高血压主要影响小动脉病变，CSPPT研究结论提示在缺血性脑卒中亚型—脑小动脉病变中同型半胱氨酸的编码基因MTHFR的潜在作用。

综上所述，不论是候选基因研究法，或是GWAS和外显子组测序法所得到的海量缺血性脑卒中的遗传信息，我们读懂了部分缺血性脑卒中亚型的易感基因［11］，又在曾被否定的缺血性脑卒中易感基因中有新的发现［14，22］。而大多数我们尚未读懂的缺血性脑卒中亚型的遗传信息亟待我们进一步的深入研究。某一易感基因的结构和功能如何?成簇的易感基因群如何形成基因网络而相互作用以及与敏感环境因素如何相互作用?易感基因群是如何动态影响血管表型及血管病理变化的?缺血性脑卒中大、小血管病变亚型有共同的易感基因吗［34］?针对这些问题，利用高效特异的基因编辑/修饰工具CRISPR/Cas9［35，36］或TALEN［19］修饰(敲入或敲除)靶基因，在模拟建模人类多基因复杂疾病—缺血性脑卒中亚型斑马鱼模型的基础上，在模式生物斑马鱼动态观察血管表型和血管病理等方面［16，17］，将有新发现，获得新视点［5，7，36，37］。

参考文献：

［1］Hademenos GJ，Alberts MJ，Awad I，et al.Advances in the genetics of cerebrovascular disease and stroke［J］.Neurology，2001，56(8):997－1008.

［2］Dichgans M.Genetics of ischaemic stroke［J］.The Lancet Neurol，2007，6(2):149－161.

［3］Hegele RA，Dichgans M.Advances in stoke 2009:update on the genetics of stroke and cerebrovascular disease 2009［J］.Stroke，2010，41(2):e63－e66.

［4］Lanktree MB，Dichgans M，Hegele RA.Advances in genomic analysis of stroke:what have we learned and where are we headed?［J］.Stroke，2010，41(4):825－832.

［5］Della-Morte D，Pacifici F，Rundek T.Genetic susceptibility to cerebrovascular disease［J］.Curr Opin Lipidol，2016，27(2):187－195.

［6］Falcone GJ，Malik R，Dichgans M，et al.Current concepts and clinical applications of stroke genetics［J］.Lancet Neurol，2014，13(4):405－418.

［7］Musunuru K，Hickey KT，Al-Khatib SM，et al.Basic concepts and potential applications of genetics and genomics for cardiovascular and stroke clinicians:a scientific statement from the American Heart Association［J］.Circ Cardiovasc Genet，2015，8(1):216－242.

［8］Voight BF，Rader DJ.Human genetics shines a light on ischaemic stroke［J］.Lancet Neurol，2016，15(2):130－131.

［9］Ay H，Arsava EM，Andsberg G，et al.Pathogenic ischemic stroke phenotypes in the NINDS-stroke genetics network［J］.Stroke，2014，45(12):3589－3596.

［10］Arsava EM，Ballabio E，Benner T，et al.The Causative Classification of Stroke system:an international reliability and optimization study［J］.Neurology，2010，75(14): 1277－1284.

［11］NINDS Stroke Genetics Network(SiGN)，International Stroke Genetics Consortium(ISGC).Loci associated with ischaemic stroke and its subtypes(SiGN):a genome-wide association study［J］.Lancet Neurol，2015，15(2):174－184.

［12］Dichgans M，Malik R，K¨onig IR，et al.Shared genetic susceptibility to ischemic stroke and coronary artery disease:a genome-wide analysis of common variants［J］.Stroke，2014，45(1):24－36.

［13］Kessler T，Erdmann J，Dichgans M，et al.Shared genetic aetiology of coronary artery disease and atherosclerotic stroke-2015［J］.Curr Atheroscler Rep，2015，17(4):498.

［14］Auer PL，Nalls M，Meschia JF，et al.Rare and Coding Region Genetic Variants Associated With Risk of Ischemic Stroke:The NHLBI Exome Sequence Project［J］.JAMA Neurol，2015，72(7):781－788.

［15］Kubo M，Hata J，Ninomiya T，et al.A nonsynonymous SNP in PRKCH(protein kinase C eta)increases the risk of cerebral infarction［J］.Nat Genet，2007，39(2):212－217.

［16］Asnani A，Peterson RT.The zebrafish as a tool to identify novel therapies for human cardiovascular disease［J］.Dis Model Mech，2014，7(7):763－767.

［17］Kalueff AV，Stewart AM，Gerlai R.Zebrafish as an emerging model for studying complex brain disorders［J］.Trends Pharmacol Sci，2014，35(2):63－75.

［18］Huang Z，Huang PL，Panahian N，et al.Effects of cerebral ischemia in mice deficient in neuronal nitric oxide synthase［J］.Science，1994，265(5180):1883－1885.

［19］Wen J，Sun X，Chen H，et al.Mutation of rnf 213a byTALEN causes abnormal angiogenesis and circulation defects in zebrafish［J］.Brain Res，2016，1644:70－78.

［20］Xu X，Li J，Sheng W，et al.Meta-analysis of genetic studies from journals published in China of ischemic stroke in the Han Chinese population［J］.Cerebrovasc Dis，2008，26(1):48－62.

［21］Xu X，Li X，Li J，et al.Meta-analysis of association between variation in the PDE4D gene and ischemic cerebral infarction risk in Asian populations［J］.Neurogenetics，2010，11(3):327－333.

［22］Rutten-Jacobs LC，Traylor M，Adib-samiip，et al.Association of MTHFR C677T Genotype With Ischemic Stroke Is Confined to Cerebral Small Vessel Disease Subtype［J］.Stroke，2016，47(3):646－651.

［23］Matarin M，Brown WM，Scholz S，et al.A genome-wide genotyping study in patients with ischaemic stroke:initial analysis and data release［J］.Lancet Neurol，2007，6(5): 414－420.

［24］Kruglyak L.The road to genome-wide association studies［J］.Nat Rev Genet，2008，9(4):314－318.

［25］Emilsson V，Thorleifsson G，Zhang B，et al.Genetics of gene expression and its effect on disease［J］.Nature，2008，452(7186):423－428.

［26］Chen Y，Zhu J，Lum PY，et al.Variations in DNA elucidate molecular networks that cause disease［J］.Nature，2008，452(7186):429－435.

［27］International Stroke Genetics Consortium(ISGC)，Wellcome Trust Case Control Consortium 2(WTCCC2)，Bellenguez C，et al.Genome-wide association study identifies a variant in HDAC9 associated with large vessel ischemic stroke［J］.Nat Genet，2012，44(3):328－333.

［28］Holliday EG，Magnire JM，Evans TJ，et al.Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke［J］.Nat Genet，2012，44(10):1147－1151.

［29］Liu J，Hu Z，Chen R，et al.Gene polymorphism of rs556621 but Not rs11984041 is associated with the risk of large artery atherosclerotic stroke in a Xinjiang Uyghur population［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23(10):2641－2645.

［30］Traylor M，Farrall M，Holliday EG，et al.Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes(the METASTROKE collaboration):a meta-analysis of genome-wide association studies［J］.Lancet Neurol，2012，11(11):951－962.

［31］王 柠，林 毅.正确理解神经系统复杂疾病的全基因组关联研究［J］.中华神经科杂志，2010，43(10):673－676.

［32］Li J，Luo M，Xu X，et al.Association between 1425G/A SNP in PRKCH and ischemic stroke among Chinese and Japanese populations:A meta-analysis including 3686 cases and 4589 controls［J］.Neurosci Lett，2012，506(1):55－58.

［33］Huo Y，Li J，Qin X，et al.Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China:the CSPPT randomized clinical trial［J］.JAMA，2015，313(13):1325－1335.

［34］Holliday EG，Traylor M，Malik R，et al.Genetic overlap between diagnostic subtypes of ischemic stroke［J］.Stroke，2015，46(3):615－619.

［35］Tsai SQ，Wyvekens N，Khayter C，et al.Dimeric CRISPR RNA-guided FokI nucleases for highly specific genome editing［J］.Nat Biotechnol，2014，32(6):569－576.

［36］Guilinger JP，Thompson DB，Liu DR.Fusion of catalytically inactive Cas9 to Fokl nuclease improves the specificity of genome modification［J］.Nat Biotechnol，2014，32(6): 577－582.

［37］Bulik-Sullivan B，Finucane HK，Anttila V，et al.An Atlas of genetic correlations across human diseases and traits［J］.Nat Genet，2015，47(11):1236－1241.

DOI：10.11864/j.issn.1673.2017.01.01

(收稿日期：2016-11-05

修回日期：2016-12-31)