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高血压患者中，有3%~30%为难治性高血压，这类患者心血管事件和肾脏事件发生率均较高。难治性高血压的治疗原则是什么？哪些药物可用于难治性高血压？在6月9日的东北心血管病论坛（NCF2017）上，大连医科大学附属第一医院姜一农教授介绍了目前顽固性高血压的药物治疗情况。
图1 姜一农教授报告现场 顽固性高血压又称难治性高血压，指在改善患者生活方式基础上，按照合理的联合用药配伍和足量的剂量，三种降压药（其中一种为利尿剂）仍不能将血压降至目标值（140/90 mmHg）。 一、顽固性高血压治疗原则 1、去除导致顽固性高血压的原因。如合并用药导致降压治疗不理想等。 2、治疗继发性高血压：肺动脉狭窄、呼吸睡眠暂停综合征等等继发因素需要积极治疗。 3、改善生活方式：生活方式对血压的影响也较大，有研究显示，限盐可影响顽固性高血压患者的动态血压，对盐敏感高血压患者来说，限盐可能带来更好的降压效果。 4、合理的联合治疗。降压药物应用不合理约占顽固性高血压原因的1/2，主要有： 1）采用谷/峰比值较差的降压药物。 2）不合理的联合用药，包括未使用利尿剂。我国高血压患者利尿剂的应用率较低（＜10%）。 3）降压药物未达有效剂量，或应用副作用大的降压药物，无法达到有效降压效果。 4）患者依从性差。研究显示，在接受治疗1年后，有50%的患者在随后的两年停止治疗。降压药物治疗依从性对治疗效果有较大影响，研究显示，依从性越好，治疗效果越明显。 5、推测可能的机制选择药物。
图2 顽固性高血压治疗流程 二、药物选择的循证证据——醛固酮受体拮抗剂 PATHWAY-2研究将螺内酯治疗顽固性高血压与安慰剂、比索洛尔和多沙唑嗪进行比较，结果显示螺内酯组60%顽固性高血压患者血压达标。提示肾素-血管紧张素醛固酮受体抑制剂（ACEI）+钙通道阻滞剂（CCB）+利尿剂+螺内酯联合治疗难治性高血压，螺内酯是第4个降压药物的首选。甚至PATHWAY之后有重新定义顽固性高血压为加醛固酮受体拮抗剂螺内酯后仍不达标的趋势，不过目前尚未得到全面认可。 1、醛固酮受体拮抗剂的分类 醛固酮的生理学作用50年前已被证实，醛固酮受体拮抗剂在整个肾素血管紧张素系统中的作用也已被证实（图3）。
图3 螺内酯为非选择性醛固酮受体拮抗剂，与醛固酮结构相似，可阻滞醛固酮保钠排钾和水潴留作用，从而起到保钾利尿作用。但其兼有抗性激素作用，引起男性乳房女性化、勃起功能障碍、女性乳腺疼痛、毛发加重、月经失调等。 依普利酮为选择性醛固酮受体拮抗剂，作用机制与螺内酯相似，但抗性激素作用减弱。缺点是半衰期较短。 2、醛固酮受体拮抗剂的降压机制 1）利尿、排泄尿钠；2）利尿外作用：减少交感神经张力、调节血管张力、减轻动脉僵硬度。 3、相关研究 最早的是ASCOT研究，亚组分析显示联合螺内酯有较好的降压效果。
随机双盲安慰剂对照ASPIRANT研究，评价螺内酯单独用于顽固性高血压的降压疗效，证实螺内酯可有效降低顽固性高血压患者的收缩压。提示作为一个经济且广泛应用的药物，其在降压方面的应用有望改善目前的血压控制情况，但其是否能降低舒张压，降压后是否带能带来心血管事件和死亡率下降尚需进一步研究。 4、指南推荐 ASPIRANT研究后，欧洲高血压指南将醛固酮受体拮抗剂作为顽固性高血压的治疗药物（图4），日本高血压指南也推荐作为联合治疗的第4种药物（图5）。
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图5 5、依普利酮与螺内酯比较 一项小样本量研究比较了依普利酮和螺内酯的降压效果。研究将依普利酮和螺内酯分别滴定至300 mg和225 mg，结果显示，两组患者血压均下降，螺内酯的降压效果较好，但副作用较多。 6、醛固酮受体拮抗剂的优势 1）用于治疗难治性高血压；2）更适用于低肾素性高血压；3）具有心血管靶器官保护作用，抑制左室肥厚；4）用于心梗后心衰；5）用于收缩性心衰；6）与ACEI或ARB联用可进一步降低蛋白尿。 7、与其他药物联合应用 醛固酮受体拮抗剂常与CCB、利尿剂和β受体阻滞剂联合应用。对心衰患者，醛固酮受体拮抗剂可与ACEI或ARB、β受体阻滞剂和利尿剂联用。当醛固酮受体拮抗剂与ACEI或ARB联用时，应监测肾功能和血钾水平。当3种降压药物（CCB、ACEI或ARB加利尿剂）联用血压仍未达标时，可加用醛固酮受体拮抗剂。 最后，姜一农教授对难治性高血压的治疗进行总结（图6）。
图6 难治性高血压的治疗 |
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