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2015年8月26日，医学界“相约星期三，和大咖一起成长”活动邀请台北荣民总医院的江晨恩教授做客讲座直播现场，和广大临床医生共同探讨了“血脂治疗：回顾过去，展望未来”这一话题。 编辑：CoCo 来源：医学界心血管频道 LDL-C假说变原则 学者们很早就提出低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）过高是动脉粥样硬化性血管疾病的危险因素，这一因果关系最初被称为“LDL-C假说”。此假说认为，任何方式使LDL-C降低都能够相应地减少心血管事件。他汀是减少LDL-C的中坚药物，既往多项有关他汀的临床试验均为该假说提供了支持性证据。为了得到进一步的证实，学者们从多种途径尝试降低LDL-C是否带来获益。 研究发现，基因导致的LDL-C降低会减少心血管疾病发生风险，而且比他汀带来的效果更好。依折麦布能抑制LDL-C的肠道吸收，研究发现该药减少LDL-C亦能使心血管事件发生明显减少。与LDL-C水平相关的PCSK9基因突变引起的LDL-C降低也非常明显地降低了心血管疾病发生率。 因此，“LDL-C假说”已经可以被替换为“LDL-C原则”，即无论通过何种方式，LDL-C降低均能带来心血管获益。 治疗目标不应被舍弃，因人而异进行设定 美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）发布的《2013 ACC/AHA治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南》取消了降脂目标，即不再指定LDL-C的治疗靶目标值，这被大部分学者认为是不妥的。LDL-C不仅不应该被舍弃目标值，而且是越低越好。LDL-C设定的目标值是因人而异的。 CHD患者 ASTEROID研究发现LDL-C降至1.8 mmol/L（70 mg/dl）或降幅达50%，动脉粥样硬化斑块会发生逆转。2011欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）血脂异常指南也推荐对于极高危患者，LDL-C应降至1.8 mmol/L（70 mg/dl）或降幅≥50%。这就是常说的“1850观念”，这已为很多临床医生所接受。 急性冠脉综合征（ACS）患者 IMPROVE-IT研究发现，辛伐他汀/依折麦布联合治疗将LDL-C降至55 mg/dl以下比辛伐他汀单药治疗降至70 mg/dl以下的终点事件发生率相对降低6.64%（P=0.016），绝对降低2%，提示ACS患者的LDL-C目标值定为55 mg/dl以下更好。 卒中患者 一项名为SPARCL的二级预防研究显示，有过卒中的患者LDL-C平均降至70 mg/dl以下较安慰剂组卒中风险明显减少，而在出血性卒中患者亚组则发现LDL-C降至70 mg/dl以下会增加风险，但没有统计学差异（P=0.3358）。专家建议，该类患者降至100 mg/dl较为安全。另一项名为JUPITER的一级预防研究则显示，LDL-C达标能显著降低缺血性卒中风险，且不增加出血性卒中风险。 慢性肾病（CKD）患者 SHARP研究发现，对于CKD3期和CKD4期的患者，LDL-C降低至70 mg/dl以下，其心血管风险分别降低了25%和24%，因此目标值也应降至70 mg/dl以下。 他汀治疗五大原则 LDL-C越低越好 ASTEROID研究发现，当LDL-C降低至70 mg/dl（1.8 mmol/L）以下或降幅达50%以上时，冠状动脉粥样硬化斑块会发生逆转，这一结果无疑是好的。从一级预防和二级预防的多项临床试验中也可以看出，LDL-C越低，心血管事件发生率也越低。ESC/EAS携手发布的欧洲血脂异常管理指南也指出，对于心血管风险极高危患者，LDL-C治疗目标小于70 mg/dl和（或）降幅≥50%。IMPROVE-IT研究证实，LDL-C 降到 70 mg/dl 以下不是最佳疗效，LDL-C 降至 53.7 mg/dl可使患者进一步获益。这一结果让临床医生坚信，LDL-C在50 mg/dl以上的范围内越低越好。 LDL-C降幅越大越好 由于他汀存在“6原则”，即他汀剂量增加一倍，LDL-C的降幅仅增加6%。那么通过加倍剂量来实现达标是否可行呢？SEARCH研究比较了辛伐他汀日剂量20 mg与80 mg之间的差异，辛伐他汀增加4倍剂量后虽然进一步使LDL-C降低了14%，但并未显著降低冠心病风险（P=0.1）。IDEAL研究则显示，80 mg阿托伐他汀较20 mg辛伐他汀进一步降低LDL-C达16%，但未显著减少终点事件发生率（P>0.05）。TNT研究显示，80 mg阿托伐他汀较10 mg阿托伐他汀将LDL-C进一步减少了24.5%，且能进一步降低主要终点事件（P<><> 从以上几项临床试验可以看出，LDL-C进一步降幅小于16%无法带来显著获益，因此，受“6原则”限制，加倍他汀剂量或许徒劳无益，选择降脂强度大的高效他汀更理想。 治疗越早越好 WOSCOPS研究显示，经过5年的观察，他汀较安慰剂能显著降低心血管事件风险，此后安慰剂组也同时加用他汀，观察20年后，他汀仍较安慰剂组显著减少心血管风险。这一结果说明，较早进行他汀治疗获益更大。 治疗越年轻越好 一项入选262例心脏移植患者的动脉硬化状况筛查结果显示，动脉硬化在18岁左右时就已经出现。针对4个古代人群的HOURS研究得出结论，动脉粥样硬化自古有之，该疾病随年龄增长而出现的固有疾病，而不是特定饮食或生活方式的特征。另一项研究显示，35岁前LDL-C越高，20年后冠状动脉硬化越严重。 治疗越久越好 停用他汀治疗会产生什么后果呢？一项研究对比了终止3种药物治疗对心梗后死亡率的影响，结果显示，停用他汀后，死亡率升高了近2倍。另一项研究观察了缺血性卒中患者停用他汀后的后果，结果显示风险显著增加。因此，他汀治疗开始后不能随意停药，应该长期使用，越久越好。 关注他汀安全性 他汀是否有肾毒性？ 在JUPITER研究中，20 mg瑞舒伐他汀较安慰剂不显著增加肝肾不良反应的发生，甚至可以轻微改善肾功能。PLANETS研究则对比了10 mg瑞舒伐他汀、40 mg瑞舒伐他汀和80 mg阿托伐他汀在糖尿病和非糖尿病患者中对蛋白尿和肾功能的影响。结果显示，80 mg阿托伐他汀虽能显著降低糖尿病和非糖尿病患者的蛋白尿，但在改善肾功能方面并无益处，而10 mg和40 mg瑞舒伐他汀对两组患者蛋白尿均无明显影响。对于糖尿病患者而言，40 mg瑞舒伐他汀对肾功能有损害，但这一结果对亚洲人群不适用，因为亚洲患者一般最大用药剂量为20 mg。因此，他汀或许可以降低蛋白尿，但没有证据显示可以改善肾功能，合理剂量的他汀也不会导致肾功能的损伤。 他汀是否引起新发糖尿病？ 研究已经显示，新发糖尿病风险会随他汀剂量的增加而增加，不过心血管风险则减少更多。所以相比他汀带来更多获益，新发糖尿病的发生可以说不足为虑。尽管如此，对有以下危险因素的患者需要谨慎处理，包括：代谢综合征、糖化血红蛋白（HbA1c）＞6%、空腹血糖受损、体质指数（BMI）≥30 kg/m2。 对于已有糖尿病的患者，他汀使用会带来什么结果呢？CARDS研究结果显示，阿托伐他汀轻微增加了HbA1c水平，却使主要心血管事件风险降低37%，提示获益明显大于不良反应。 此外，使用他汀后LDL-C降得太低是否有危险？对比JUPITER、PROVE-IT研究后发现，LDL-C降至30 mg/dl以下大致安全，除了血尿、失眠和新发糖尿病有所增多，肌病、肝肾损伤、出血性卒中和精神障碍并无显著差异。 总之，任何降低LDL-C的策略都能显著减少CHD风险。LDL-C的治疗目标应明确：一级预防中小于100 mg/dl，二级预防中小于70 mg/dl，ACS患者小于55 mg/dl，LDL-C小于30 mg/dl大体安全，也是可取的。降脂治疗应遵循越低越好、降幅越大越好、治疗时间越长越好、越早越好、越年轻越好的原则。合适剂量的他汀都是安全的，不会带来明显的肝肾功能损伤，但会增加新发糖尿病风险，使用前应注意患者是否有糖尿病高危风险。他汀治疗要点在于早期干预和长期治疗，如此才能给患者带来更大的临床获益。 以下为本次讲座全程视频，请点击观看： |
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