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引言 — 单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus type 1, HSV-1)脑炎是世界各地散发致命性脑炎的最常见原因。其临床表现常以急性发热、头痛、癫痫发作、神经系统定位体征和意识受损为特征[1]。尽管目前已有抗病毒治疗，但HSV-1脑炎是一种危害很大并且并发症发生率和死亡率很高的疾病。 HSV-1脑炎的发病机制、临床表现、诊断以及治疗将总结在此。HSV-1感染的新生儿脑炎及其他临床表现将单独讨论。 (参见“单纯疱疹病毒1型感染的临床表现和诊断”) 流行病学 — 在美国，HSV-1脑炎是致命性散发性脑炎的最常见原因，在每年20,000例病毒性脑炎病例中大约占10%-20%[2,3]。感染可发生于各年龄段人群，1/3的病例发生在儿童和青少年中[4]。在澳大利亚，HSV也是被诊断为脑炎的住院患者中最常见被识别的病原体[5]。在瑞典，一项为期12年(1990-2001年)的关于HSV-1脑炎发病率的全国性回顾性研究表明，每年确诊病例的发生率为2.2/1,000,000人[6]。 病原体 — 几乎所有非新生儿期疱疹性脑炎病例的病原体都是HSV-1。在新生儿中，疱疹性脑炎可能由HSV-1或单纯疱疹病毒2型(herpes simplex virus type 2, HSV-2)HSV-2引起。 HSV-2可引发更广泛的脑炎，伴有显著的神经功能受损。一项纳入24例HSV脑炎的婴儿病例系列研究对这些患儿进行了平均19个月的随访，结果发现在14例HSV-2脑炎幸存者中只有4例(28%)神经功能正常，而9例HSV-1患儿(100%)的神经功能均正常[7]。 发病机制 感染途径 — 中枢神经系统(central nervous system, CNS)的HSV感染似乎通过以下3种路径发生，每种途径大约占感染的1/3 [2]：
在大部分情况下，坏死发生在颞叶，临床表现与受损区域一致。 目前已建立了尝试模拟这些可能感染途经的各种动物模型。一种小鼠动物模型证实，将HSV-1注入某些特定种系的小鼠的鼻孔可导致位于小鼠颞叶的局灶性病变，与人类HSV-1脑炎病例中所观察到的相似[8]。另一种小鼠模型显示，将HSV接种至小鼠的牙髓会导致主要影响颞叶皮层和边缘系统的脑炎[9]。这种接种方式有选择性地感染三叉神经的下颌支，下颌支既是最常见被感染的三叉神经的分支，也是人类HSV-1感染最常见的病毒潜伏部位。 入侵神经系统的另一种可能机制是病毒血症。目前已通过培养新生儿患者和免疫功能受损患者的血液，以及通过聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)在免疫功能正常的龈口炎成人患者的血液，识别出HSV[10,11]。 在另一个模型系统中，通过给予环磷酰胺和地塞米松，可使在兔三叉神经节和中枢神经系统嗅觉中枢潜伏性感染的神经毒性HSV-1病毒株再活化[12]。虽然这一模型模拟了局限于颞叶的局灶性脑坏死的人体疾病，但需要采用免疫抑制剂来引发感染[12]。然而，在人体中，HSV-1脑炎在免疫受到抑制的宿主并不比免疫正常的宿主更常见[2]。 宿主易感性 — Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)在固有免疫应答中很重要。TLR3在CNS中表达，并且可能通过产生干扰素阻止HSV从上皮细胞经由颅神经向脑播散。两种特定的免疫缺陷，即UNC-93B1缺乏和TLR3突变，可使儿童易患HSV脑炎。UNC-93B是一种参与TLR3细胞内运输的蛋白质。 (参见“Toll-like receptors: Roles in disease and therapy”和“Toll-like receptors: Roles in disease and therapy”, section on ‘UNC93B1 deficiency, TLR3 mutations, TRIF deficiency, TRAF3 deficiency, and TBK1 deficiency’) 据报道，在使用肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)抑制剂的患者中发生了2例HSV-1脑炎；虽然使用TNF-α抑制剂与结核和其他感染有关，但HSV-1感染与这些药物间的关系尚不清楚[13]。 组织损伤 — HSV-1感染CNS引起的许多脑损伤可能由免疫介导[8]，这可能解释尽管免疫抑制者黏膜皮肤的HSV-1感染常见，但HSV-1脑炎在这些宿主中并不更常见。的确，免疫功能受损患者中的HSV脑炎有时具有不同的临床过程，其特点是在活检标本上仅观察到进展缓慢的轻微组织病理学改变[14]。 虽然尚未完全了解HSV脑炎的发病机制，但人们认为，直接的病毒介导和间接的免疫介导机制均在CNS损伤中发挥作用[2]。目前尚不清楚CNS病毒载量是否与组织损伤的严重程度直接相关。一项纳入8例HSV脑炎患者的研究表明，通过PCR检测的脑脊液(cerebral spinal fluid, CSF)HSV-1病毒血症的水平与临床体征和症状的严重程度并不相关[15]。 一系列证据支持HSV-1脑炎发病机制中的免疫介导性损伤。
临床特征 症状和体征 — 局灶性神经病变常为急性(持续时间短于1周)，包括：精神状态和意识水平的改变、局灶性颅神经功能缺陷、轻偏瘫、言语障碍、失语、共济失调或局灶性癫痫发作[2,21]。90%以上的患者会出现上述症状中的一种并伴有发热[2]。其他相关的神经系统表现包括：大小便失禁、无菌性脑膜炎、局限性皮疹，以及吉兰-巴雷综合征[22]。在临床病程后期，患者可能出现理解能力减退、言语错乱的自发性言语、记忆力受损和情绪失控[23]。 已报道的与HSV-1脑炎有关的各种行为综合征包括：
轻度狂躁的症状通常见于HSV-1脑炎初期的患者，推测可能是由颞叶内下方或边缘系统的炎症引起[24]。行为改变可能包括：情绪高涨、过度活跃、睡眠需求减少、夸张的自负和性欲亢进[23,24]。 KBS是一种具有多种病因的行为综合征，最早记述发生于双侧颞叶切除术后的恒河猴，包括“精神性失明”、正常的愤怒和恐惧反应缺失以及性活动增加[23]。KBS和遗忘被认为是继发于HSV对颞叶和边缘结构的亲和性[23]。 HSV-1的CNS感染也与复发性脑干脑炎有关。这一疾病的特点是向上凝视麻痹和面部麻木，以及皮质脊髓通路、脊髓丘脑通路、丘索通路和脑干小脑通路受累的体征[22]。 实验室检查异常 — 脑脊液检查通常显示脑脊液淋巴细胞增多、红细胞数量增加(出现于84%的患者)以及蛋白质水平升高[25]。但是，在病程早期，脑脊液分析可正常；这一结果已在免疫功能正常的宿主中和一项对使用TNF-α抑制剂患者的小型病例系列研究中观察到[13,26]。当临床高度怀疑该疾病时，重复检查可有一定帮助。低血糖不常见，并且可能提示为其他诊断[25]。 大多数患者有既往感染HSV-1的血清学证据，与再活化的病情相符[2]。 影像学检查 — 脑部成像上显示颞叶异常被认为是单纯疱疹性脑炎的强有力证据。颞叶病变主要是单侧病变，并且可能会有相关的占位效应[2]。但是，一项回顾性研究观察到，20例患者中有11例还有颞叶异常[27]。一般情况下，放射学检查发现的局灶性病变在较年长患者中更常见[28]。 脑部计算机断层扫描(computed tomography, CT)在疾病早期的敏感性仅为50%，该检查发现的异常通常与严重的损伤和较差的预后有关[2]。相比之下，磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)是HSV脑炎最敏感和特异的影像学检查方法，尤其是在疾病早期，虽然也已有在该疾病情况下MRI检查结果正常的报道[29,30]。最近几项研究指出，弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)的MRI可能有助于早期诊断HSV-1脑炎；但是，在随访时，DWI并不优于常规MRI[31-33]。 对脑脊液中有HSV抗体的病毒性脑炎患者进行的脑部灌注单光子计算机发射断层摄影(single photon emission computerized tomography, SPECT)检查已发现，被感染颞叶内的放射性示踪剂的积累量增加[34]。这些变化具有高度特异性；在540例脑部SPECT分析中，仅在早期HSV脑炎中观察到单侧过度灌注[34]。此类异常在4-10周内逐渐转变成低于正常的累积水平，被认为t提示随后的愈合期出现神经元死亡[34](影像 1)。 脑电图(EEG) — 80%以上的病例会出现局灶性脑电图(electroencephalogram, EEG)检查异常，通常显示为受累区域显著的间歇性高振幅慢波(δ和θ减缓)，偶尔显示为连续的周期性单侧癫痫样放电[35,36]。但是，许多EEG检查异常结果为非特异性。 鉴别诊断 — 对于检查发现局灶性异常的发热性脑病患者，应考虑HSV脑炎的诊断。但是，由于许多其他感染与HSV脑炎表现相似，这些临床发现并不是特异性的[4]。 在一项的经典研究中，对推测诊断为疱疹性脑炎的432例患者进行了脑活检，在45%的患者脑组织中分离出了HSV，22%的患者症状由其他可识别的原因造成，33%的患者仍未确诊[21]。 非常重要的是，对于具有提示本病的体征、症状、实验室检查或影像学检查结果的任何患者，在早期就应考虑到HSV脑炎的诊断，因为它是更容易治疗的感染性脑炎之一。 鉴别诊断涉及范围广，可包括[21,37]：
诊断 聚合酶链反应 — 该疾病确诊的金标准是通过PCR检测到脑脊液中有单纯性疱疹病毒脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)。该检测具有极高的敏感性(98%)和特异性(94%-100%)，且在疾病早期就可呈阳性。在等待PCR检查结果的同时，应对HSV脑炎开始治疗。如果存在单纯疱疹病毒性脑炎，则在临床发病后2周至1个月的时间对CSF进行PCR分析时可检测到HSV DNA[43,44]。 使用PCR诊断HSV-1脑炎也已发现了非典型的HSV-1脑炎，包括脑干脑炎、脊髓炎或未累及颞叶的弥漫性脑炎等，它们以前归因于其他病毒[45]。 相关专题将在别处详细讨论。 (参见“PCR testing for the diagnosis of herpes simplex virus in patients with encephalitis or meningitis”) 脑活检 — 在没有PCR检查之前，脑活检被认为是确诊疱疹性脑炎的唯一方式[1,46]。对于尽管接受了抗病毒治疗但临床病情仍恶化的患者或在考虑为其他诊断时，脑活检仍具有一定的作用[46]。 脑组织标本可用于：通过培养检查是否存在HSV，通过免疫组织化学检测是否存在HSV抗原，或通过原位杂交检测是否存在病毒DNA[47]。对受累部位的病理检查可显示单个核细胞炎症区域形成血管周围套和炎性细胞的局灶性浸润[35]，也可能观察到神经胶质结节、噬神经细胞现象，以及伴有坏死区域和巨噬细胞的大量淋巴细胞浸润[35]。不过，该操作是侵入性的，且可导致诸如活检部位的颅内出血和水肿等神经系统后遗症[2]。 脑脊液中的抗原和抗体测定 — 测定脑脊液中的抗原和抗体对HSV脑炎的早期诊断并没有帮助。
病毒培养 — 脑脊液的病毒培养在感染早期极少呈阳性，在后期仅在约4%-5%经脑活检证实为HSV脑炎的患者中呈阳性[25,37]。 治疗 — HSV性脑炎是一种严重的CNS感染。即使在疾病发作后给予早期治疗，仍有几乎2/3的幸存者将会有显著的神经功能缺陷[4]。为此，一旦考虑为该诊断，就应尽快开始静脉给予阿昔洛韦的经验治疗(静脉给药，每8小时10mg/kg)。我们不推荐对HSV脑炎进行口服抗病毒治疗(如伐昔洛韦)。 在美国，自2012年11月，由于生产延迟而存在静脉用阿昔洛韦短缺[50,51]。静脉用阿昔洛韦(如果有的话)应作为HSV脑炎的首选药物；在静脉用阿昔洛韦短缺期间，该药物应该仅限用于HSV脑炎伴其他严重表现的患者(如新生儿HSV感染)[52]。临床医生应访问FDA’s website查看有关静脉用阿昔洛韦可用性的信息。如果没有静脉用阿昔洛韦，则可换用其他静脉用药物进行治疗。具体推荐参见其他专题。 (参见“阿昔洛韦概述”) 在20世纪80年代中期，就已显示静脉用阿昔洛韦是减少HSV脑炎死亡率和并发症发生率的首选治疗。一系列试验比较了静脉用阿昔洛韦和阿糖腺苷的疗效，阿糖腺苷在较早期已被证明优于安慰剂[53,54]：
因为阿昔洛韦只对阻止病毒复制有效，所以应早期给予阿昔洛韦，用于防止病毒的大量复制以及随后的CNS损伤。早期治疗是指在下列任何一种情况下进行的治疗[56]：
早期、积极的抗病毒治疗可预防死亡并降低慢性脑炎后行为和认知受损的严重程度[23]。疑似HSV脑炎患者应接受阿昔洛韦(静脉给药，每8小时10mg/kg)治疗，肾功能不全者需调整剂量。阿昔洛韦的作用机制和毒性将单独详细讨论。 (参见“免疫功能正常患者单纯疱疹病毒1型感染的治疗”和“阿昔洛韦概述”) 阿昔洛韦必须加入大量的液体缓慢输注，用以预防结晶尿和肾衰竭[2]。仅在剂量极大时(每8小时＞10mg/kg)或在肾功能不全者未进行剂量调整的病例中才观察到神经系统的毒性[2]。 (参见“阿昔洛韦概述”) 尽管上文引用的原始试验仅使用了10日的阿昔洛韦，但对于免疫功能正常的HSV脑炎患者，应持续治疗14-21日，因为较短的疗程与少数对阿昔洛韦敏感的HSV复发有关[36,57,58]。这一现象主要见于儿童中[57,58]。该药物的低毒性允许对患者进行较长时间的治疗。 一项研究在4例HSV脑炎患者中评估了口服伐昔洛韦(一日3次，一次1g，共21日)的药代动力学[59]。在治疗期间，患者脑脊液中伐昔洛韦能够达到并维持治疗浓度，尽管可能随着感染的治愈，血脑屏障渗透性的降低使脑脊液中的药物浓度随着时间的推移有所下降。在伐昔洛韦被推荐用于HSV脑炎之前，仍需进一步的研究。 根据PCR检查结果决定是否停止治疗 — 对于HSV脑炎先验概率较低(神经影像学检查正常、脑脊液细胞＜5个/mm2、精神状态正常)的患者，如果脑脊液HSV的PCR检查阴性，则此疾病的可能性降低至1%以下[43]。因此，如果在神经系统体征和症状出现后72小时脑脊液HSV的PCR检查结果为阴性，则可以停止抗病毒治疗。 相反，对于HSV脑炎先验概率较高(对诊断有提示的神经影像学检查异常、脑脊液细胞增多、阳性EEG结果或癫痫发作)的患者，当PCR检查结果为阴性时，则该疾病的可能性降低至5%左右。另外，对于脑脊液PCR检查假阴性结果，临床医生必须考虑到其他的原因，包括症状出现后早期检测、抗病毒治疗或存在PCR抑制因素(如血性脑脊液中的血红蛋白降解产物)[44]。 预后 — 如不进行治疗，疱疹性脑炎患者的死亡率可接近70%，且大多数幸存者有严重的神经功能缺陷[2,3]。幸存者也可具有明显的神经精神系统问题和神经行为性问题[60]。 即使对患者进行了适当的诊断和治疗，其死亡率仍可能高达20%-30%[2,53,55]。一项大型多中心回顾性研究纳入了93例用阿昔洛韦治疗的HSV脑炎成人患者，评估了这些患者的结局以及并发症和死亡的预后因素[61]。在第6个月评估的85例患者中，有13例患者(15%)死亡，17例患者(20%)重度残疾。一项多变量分析确认了与不良结局相关的2个因素：入院时简化急性生理功能评分(Simplified Acute Physiology Score)大于27分和患者送至医院至开始阿昔洛韦治疗延迟超过2日。 在HSV脑炎后幸存者可能出现严重的长期后遗症。 脑炎后可能的慢性表现有严重的行为异常、顺行性遗忘、KBS特征以及严重认知功能受损[23,62]。长期随访显示，临床检查或正式的神经功能检查可能发现治疗后患者残留神经功能缺损[60]。虽然在标准的精神状态检查中表现正常，但最常见的残留缺陷为举名困难和对言语材料及视觉材料的新学习能力下降[56]。一项瑞典的研究强调，在确诊的236例HSV脑炎患者中，再入院治疗常见(发生于87%的患者中)[6]。入院治疗的理由包括癫痫发作、神经精神系统疾病或血栓栓塞现象。 患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽。相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。 以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)
总结与推荐 在美国，疱疹性脑炎是致命性散发性脑炎最常见的病因，累及各个年龄段人群。几乎所有非新生儿期疱疹性脑炎病例的病原体均为单纯疱疹病毒1型(HSV-1)。在新生儿中，疱疹性脑炎可能由单纯疱疹病毒1型(HSV-1)或单纯疱疹病毒2型(HSV-2)引起。其临床表现常以急性发热、头痛、癫痫发作、神经系统定位体征和意识受损为特征。 诊断
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