癌症患者化疗时，肿瘤细胞都发生了哪些变化？

我们一直想写一篇文章，关于化疗这种治疗方式对肿瘤基因突变的影响，虽然化疗是传统的治疗措施，但是在很多时候，尤其是靶向药物耐药时，或者暂时无靶向治疗的机会的时候，仍然是一种主要的治疗措施。

1. 什么是细胞表型

   细胞表型是指细胞的表型形式，因为细胞的基因不是都表达，即便表达也是有调控的，有强弱之分，所以导致细胞的表现形式是很多样的。

2. 什么是细胞基因型？

   细胞基因型又称遗传型。某一生物个体全部基因组合的总称。

化疗对肿瘤基因突变究竟造成什么样的影响，如何把控化疗在肿瘤综合治疗的位置？

我们很容易理解肿瘤在靶向药物治疗时的进化，也就是靶向药物施加了一种选择压，对药物敏感的癌细胞死掉了，而对药物不敏感的癌细胞存活下来，表现出肿瘤整体的基因型在向某个方向偏移。但其实肿瘤细胞一直是处在进化中，也就是优胜劣汰的选择之中，有时这个选择压是人体免疫细胞给施加的，有时也可能是传统的放化疗施加的，传统的化疗其实也影响了肿瘤细胞的优胜劣汰，只是这个优胜劣汰与靶向药物对某些特定基因突变的选择不同。

癌度今天带大家来了解一篇文献，来看看传统的化疗如何影响肿瘤的表型和基因型的进化的，我们只有了解这其中的道理，在选择治疗措施时，才能做到运筹帷幄之中。

通过以乳腺癌患者新辅助化疗前、化疗后的组织样本研究肿瘤内异质性情况。研究选择了47名乳腺癌患者，包括了乳腺癌的四个主要亚型。在患者进行化疗前采集样本进行基因分析，患者进行完化疗后的60-300天再次采集组织样本。以此来研究化疗前后肿瘤细胞表型和基因型的变化情况。目前关于化疗对肿瘤细胞基因、表型的影响有几种模型，见下图。

如上图所示，有关化疗对肿瘤细胞基因型和表型的影响有几种猜想模型：

模型A：肿瘤细胞是均一性的（低多样性），也就是只有一种类型的癌细胞，这种情况下化疗药物用上以后，癌细胞就被灭掉了，其实我们知道这是不可能的，肿瘤是多种细胞类型组成的，具有很强的异质性。

模型B：肿瘤细胞在化疗后，经过一个类似“瓶颈”的筛选过程，只有具备某些基因型的癌细胞能存活下来，这些基因型的癌细胞后面再继续繁殖，填充了死亡的癌细胞的阵地。表现为耐药。

模型C：化疗对肿瘤细胞的基因型、表型没有影响，也就是不管是阿猫阿狗，在化疗的时候，这些癌细胞都经过一段“困难时期”，但是化疗后呢，每一种癌细胞都重新继续增殖，填充了各自的地盘。

上面三个模型究竟哪个是对的？

研究者的数据表明，其实化疗对肿瘤的基因型没有影响，也就是化疗前的那些基因突变类型，在化疗时都有一部分癌细胞逃脱，在化疗之后死灰复燃，即与癌度之前与大家解释的：“化疗对于肿瘤的基因突变没有固定的选择压，不会说之前有EGFR或ALK突变，化疗之后就没有了，不能再使用靶向药物了”。

但是化疗确实也对肿瘤细胞群造成了影响，主要是表型的影响。研究者的数据表明几乎是所有的患者的肿瘤细胞表型，都逐渐地从CD24阳性/CD44阴性的表型，变成了化疗之后的CD24阴性/CD44阳性，表现在Ki67的染色也降低了，换句话说化疗杀死了更多增殖活性较强的癌细胞，增殖活性较为弱的癌细胞则存活了下来，正是这些增殖活性弱的癌细胞表现出了对化疗耐药。

我们知道肿瘤病灶里有很多种肿瘤细胞亚群，这些肿瘤亚型是混合地分布在肿瘤病灶内，而不是一块一块地军阀割据，不是说某一块肿瘤病灶就只有一种肿瘤细胞亚型，而是说某一块肿瘤病灶内包含了很多的癌细胞亚型。而且化疗这个过程，并不会改变肿瘤细胞亚群的这种分布情况。

这里到也是提出了一个问题，假如不同的肿瘤细胞群是混合分布的，那么也许很多时候即便是治疗有效，杀死了某些对治疗敏感的癌细胞，那么也不一定表现在肿瘤总体病灶大小的变化上。因为那些对治疗不敏感的癌细胞还在哪里啊，他们占着位置，这个肿瘤病灶的大小可能就不一定表现为缩小，这是癌度的提出的一个思考，大家可以一起来留言讨论，看看这种可能性，以及对应的评估策略。

这是一篇乳腺癌化疗前后的不同肿瘤群体基因型、表型的变化研究，表现在化疗对肿瘤细胞的基因型没有特别大的影响，倒是对肿瘤细胞的表型有一定的影响。

但是有血液肿瘤的研究与此不一致，不过癌度和大家来从逻辑上来分析一下：

化疗这种治疗手段的原理是通过阻断DNA合成、DNA复制、翻译、蛋白的聚合等来发挥杀灭肿瘤的效果，原则上化疗药物对多种肿瘤类型都有作用，但是化疗这个治疗手段可不分哪种癌细胞是EGFR突变，哪癌细胞是带EGFR的T790M突变的，化疗对这些癌细胞都进行杀灭，唯一的分判标准是这些癌细胞的增殖活性如何，是否属于分裂比较旺盛的积极分子，还是处于安分的较为缓慢分裂的癌细胞，如果是快速增殖的癌细胞则就被杀灭的概率较大。

很多基因检测报告会顺带给出患者对某些化疗药物的敏感或不敏感的推荐意义，其实这只是检测患者正常细胞的基因多态性，而不是测的肿瘤细胞的基因突变。

我们知道化疗药物进入人体后会被一段时间代谢出去的，不同人对化疗药物的代谢能力不同，这表现在副作用的差别。还有一种是化疗药物破坏DNA来杀死肿瘤，但是有些人的DNA修复能力强，就表现在对某些化疗药物治疗不是很敏感，但是影响一个化疗药物疗效的因素太多了，很多时候这个基因突变说对药物敏感，那个基因突变说不敏感，那么究竟听谁的呢？总体上化疗药物做基因检测的临床指导意义并不是很大，做基因检测检测化疗药物的疗效或者副作用意义值得商榷，癌度提请病友少花冤枉钱。

如果靶向药物出现耐药了，使用化疗的方式，能否使得靶向药物复敏？

癌度前几天发了一个文章是讲述化疗使得两次特罗凯复敏（点击阅读：肿瘤靶向药耐药后，能否重新复敏有效？），这里的逻辑可能是：化疗好比是一次迫击炮，将所有癌细胞都杀灭了一通，炮击过后，那些携带多种耐药基因突变的癌细胞增殖活力慢，尤其是还没有靶向药物用上来，可能丢失耐药基因，那些单一基因突变的癌细胞增殖快，所以重建的肿瘤病灶有可能对靶向药物敏感的癌细胞占比例较高，就表现为靶向药物复敏。

当然这里的主要的问题是化疗多少次？化疗使用什么方案？化疗后多久重新使用上靶向药物？所需要的数据和分析研究不是一篇文章可以说清楚的，癌度与大家一起来思考和追寻，我们一起寻找一个确定会好起来的未来。