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作者：谢春, 严静茵, 赵伟, 曹仰铭, 许旭东, 林艳丰共同整理 时间： 5月13日美东夏时9P 5月14日北京时间9A 主讲医生 美国德州休斯顿肾病专科：谢春 主持医生 美国德州休斯顿贝勒医学院肾科：严静茵 美国弗吉尼亚州肾科：赵伟 主讲群 8AAFMUA泌尿外科和肾病科学专业群  糖尿病肾病的预防和治疗  “ 血糖控制 对于任何继发性肾脏病，我们首先要治疗原发病。对糖尿病肾病来说就是要控制血糖。我们先来看看几个比较强化血糖控制和标准血糖控制的临床试验（表3）。DCCT追踪1441例一型糖尿病患者，随访了6.5年。强化血糖控制组将HbA1c控制在7.3%，标准血糖控制组将HbA1c控制在9.1%。研究发现，强化血糖控制可以使微量白蛋白尿的几率减少39%，可以使大量白蛋白尿的几率减少54%。DCCT/EDIC将随访时间延长至 18年，强化血糖控制对肾脏的保护作用持续显现，使微量白蛋白尿的几率减少45%。对于二型糖尿病的研究，有三个比较大的临床试验。英国的3000多例10年随访，强化血糖控制组将HbA1c控制在7%，标准血糖组将HbA1c控制在7.9%，结果发现强化血糖控制组微量白蛋白尿的发生率减少33%。ADVANCE 临床试验有一万一千多例二型糖尿病病人，随访了五年，强化血糖组将HbA1c控制在6.5%，标准血糖控制组将HbA1c控制在7.3%，结果发现，强化血糖控制可以使微量白蛋白尿减少9%，大量白蛋白尿减少36%，终末期肾病减少65%。ACCORD 临床试验 观察10251例病人，强化血糖控制组将HbA1c控制在6%，标准血糖控制组将HbA1c控制在7.9%。这个试验在进行到三年半后提前终止，因为强化血糖控制组的全因死亡率比标准血糖控制组要高。根据这些临床研究结果，美国内分泌学会建议HbA1c控制在7%以下。  表3 强化血糖控制和标准血糖控制的肾臓后果 02 血压控制
血压控制可以降低心血管事件的发生。图5是一个关于降低血压对糖尿病后果影响的荟萃分析。我们可以看到，将收缩压降低10 mmHg不但可以减少心血管事件和死亡的几率，还可以减少白蛋白尿的发生率，尽管对肾衰发生率的影响，没有达到统计学意义。 控制血压还可以延缓慢性肾脏病的进展。  图5: 降低血压对糖尿病后果影响的荟萃分析。 将收缩压降低10 mmHg不但可以减少心血管事件和死亡的几率，还可以减少白蛋白尿的发生率 美国糖尿病学会建议的降压目标，是将收缩压控制在140mmHg以下，舒张压控制在90 mmHg以下。根据2012年KDIGO的建议和最近的SPRINT 临床试验的结果，病人如有白蛋白尿，更低的降压目标，比如说收缩压低于130mmHg，舒张压低于80mmHg，可能有肾脏益处。值得注意的是，最近有些研究发现，老年患者将舒张压降至70mmHg以下，特别是低于60mmHg时，有可能出现不良后果。因此，对老年人来说，血压的控制要个体化，应避免为了将收缩压降低至130mmHg以下，而将舒张压降低至60-70mmHg以下。
那么，一般糖尿病合并高血压的病人，用哪类降压药效果比较好呢？我们首先当然会想到血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE inhibitor) 和血管紧张素受体拮抗剂 (ARB)。从预防糖尿病肾病的角度来说，ACE inhibitor 或ARB可能并不优于其他类的降压药。2016年的一个荟萃分析比较了血管紧张素醛固酮系统抑制剂和其他降压药包括钙离子阻断剂，利尿剂，β受体阻滞剂对糖尿病病人（大部分没有白蛋白尿）终末期肾病发生率的影响，结果发现ACE inhibitor 或ARB并不优于其他类降压药（图6）。  图6 2016年的一个荟萃分析发现ACE inhibitor 或ARB并不优于其他类降压药 03 ACE inhibitor 或ARB在糖尿病肾病的治疗作用（表4） 早期的卡托普利试验追踪了409例一型糖尿病病人。与安慰剂比较，卡托普利（Captopril）使血清肌酐倍增率减少48%，使肾衰和死亡两者总和的发生率减少50%。RENAAL试验比较了洛沙坦（Losartan）和安慰剂在二型糖尿病的效果。以安慰剂比较，洛沙坦（Losartan）可使蛋白尿发生率减少35%，使肌酐倍增率减少25%，使终末期肾病发生率减少25%。IDNT 临床试验比较了厄贝沙坦（Irbesartan），氨氯地平（Amlodipine）和安慰剂对二型糖尿病人的效果，结果发现，与安慰剂比较，厄贝沙坦（Irbesartan）使肌酐倍增率减少33%， 使终末期肾病发生率减少23%。厄贝沙坦（Irbesartan）也比氨氯地平（Amlodipine）的效果要好。ROADMAP 临床试验发现，与安慰剂比较，奥美沙坦（Olmesartan）可将微量白蛋白尿的发生时间往后延长23%。DETAIL 临床试验是一个小型的研究，比较了替米沙坦（Telmisartan）和依那普利（Enalapril）对二型糖尿病的影响，结果发现两者对白蛋白尿的发生，肾小球滤过率的下降和终末期肾病的发生率的影响并无差别。  表4: 阻断肾素血管紧张素醛固酮系统延缓糖尿病肾病的进展 那么肾素血管紧张素醛固酮系统的双重阻断效果会是如何呢？我们来看看一些比较 著名的临床试验（表5）。ONTARGET 临床试验 总共随访了25600多例一型或者二型糖尿病病人。这些病人分别接受雷米普利（Ramipril），替米沙坦（Telmisartan），或者两种同时使用。追踪了55个月，发现双重阻断使复合事件（包括血清肌酐倍增率，透析率和死亡率）增加。VA NEPHRON-D 临床试验追踪了差不多1500例二型糖尿病病人，比较洛沙坦（Losartan）加赖诺普利（Lisinopril）与单用洛沙坦（Losartan）对糖尿病肾病的影响。这个实验在进行到二年二个月时提前终止。因为研究发现双重阻断并没有肾脏病或者心血管的益处。双重阻断反而增加了高血钾和急性肾损伤的危险。较早的AVOID 临床试验是一个小样本，短时间的临床试验，比较了直接肾素阻断剂阿利吉仑（Aliskiren）加洛沙坦（Losartan）与单用洛沙坦（Losartan）在二型糖尿病的效果，结果发现双重阻断剂可使白蛋白尿减少20%。但是，在随后的较大规模的ALTITUDE 临床试验中，8500多例二型糖尿病病人，一组用阿利吉仑（Aliskiren）加ACE inhibitor 或ARB，另一组单用ACE inhibitor 或ARB。这项研究在进行到2.7年的时候提前终止，因为双重阻断没有肾脏病或者心血管的益处；双重阻断反使高血钾和低血压的风险增加 (表5）。  表5:肾素血管紧张素醛固酮系统的双重阻断 根据这些研究的结果，美国糖尿病学会做了以下的建议：糖尿病病人合并高血压，如果有肾小球滤过率的下降和大量白蛋白，ACE inhibitor 或ARB应该作为一线的降压药，因为它们可以延缓慢性肾脏病的进展，减少心血管事件的发生。如果只有微量的白蛋白量，ACE inhibitor 或ARB可以减少微量白蛋白尿发展为大量白蛋白尿的几率，减少心血管事件的发生，虽然不能减少终末期肾病的发生，还是推荐使用。糖尿病病人合并高血压，如果还没有发展为糖尿病肾病，ACE inhibitor 或ARB可能并不优于其他类降压药。如果糖尿病病人只有白蛋白尿，但是没有高血压，用ACE inhibitor 或ARB有没有肾脏的益处呢？目前没有相关的临床试验证实。根据在其他肾脏病，例如肾小球肾炎的治疗经验，如果没有禁忌症，肾脏科医生有时会使用ACE inhibitor 或ARB来控制蛋白尿。
那么在糖尿病病人如果还没有发展为肾脏病，又没有高血压，ACE inhibitor 或ARB能否预防肾脏病的发生呢？答案是否定的。在一型糖尿病病人中应用洛沙坦（Losartan）或赖诺普利（Lisinopril）并不能使白蛋白尿发生的几率下降（图7A）。在二型糖尿病病人中用奥美沙坦（Olmesartan），也不能是微量白蛋白尿的发生率减少（图7B）。后一研究还发现糖尿病病人如果有冠心病者用奥美沙坦（Olmesartan）有可能增加致命性心血管事件的危险。因此糖尿病病人无高血压无肾脏病者，我们不推荐用ACE inhibitor 或ARB来预防糖尿病肾病。  图7A, 7B糖尿病病人无高血压无肾脏病者ACE inhibitor 或ARB不能预防肾脏病的发生 04 其他药物治疗 新一代降糖药在降血糖之外的肾脏保护作用，是最近的热门话题。大家都知道，钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT2 inhibitor）恩格列净（empagliflozin）和其他同类药物对心血管的保护作用。在EMPA-REG OUTCOME临床试验中，用恩格列净（empagliflozin）或安慰剂治疗中位时间2.6年，观察的中位时间3.1年，恩格列净可有效降低糖尿病肾病的恶化，减少包括血清肌酐倍增，肾衰，因肾病死亡的复合事件的发生率，看起来前景非常乐观（图8）。不过我认为我们还需要更长的时间来观察这一类药物的长期疗效和副作用。自从2013年第一个SGLT2 inhibitor由FDA批准上市以来，现在已经发现这类药物可引起急性肾损害。另一个副作用，也是我比较担心的，那就是SGLT2 inhibitor比较容易引起糖尿病酮症酸中毒，其特点是酮症酸中毒时病人的血糖都不是很高。  图8: EMPA-REG OUTCOME临床试验中恩格列净可有效降低糖尿病肾病的恶化, 减少包括血清肌酐倍增，肾衰，和因肾病死亡的复合事件的发生率 LEADER临床试验比较了胰高血糖素样肽-1受体激活剂（GLP-1 receptor agonist）利拉鲁肽（Liraglutide）和安慰剂对糖尿病合并症的影响，随访3.5年后，利拉鲁肽（Liraglutide）组糖尿病肾病的发生率是5.7%，明显低于安慰组的7.2%。 在另一项研究中，二肽基肽酶 抑制剂（DPP-4 inhibitor）Linagliptin与安慰剂比较，使肾脏事件减少16%，而且其肾脏保护作用和糖化血红蛋白的水平没有相关性。 一些研究发现噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones ，TZD）可降低尿白蛋白。另外一些研究则发现这类药可使肾小球滤过率下降。由于这一类药可引起心衰，水肿等副作用，现在对这一类药的兴趣好像已经在下降。
盐皮质激素受体拮抗剂可减少蛋白尿，还有心血管的益处。荟萃分析发现盐皮质激素受体拮抗剂加其他肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂，可减轻蛋白尿， 但对肾脏终点事件的影响则尚未见令人信服。与其他肾素血管紧张素醛固酮系统双重抑制一样，高血钾发生率增高一直是个问题。
其他尚在早期研究阶段的药物，包括抗氧化剂Bardoxolone methy， Sulodexide，抗纤维化剂Pirfenidone，维生素 D 受体激活剂，选择性内皮素受体拮抗剂等。这些药物中有些在小样本实验中有效，而在大样本试验中无效，有些副作用比较多，有些疗效不确切，有些则难以耐受，目前还没有显示出很宽广的前途。胰腺移植或胰岛移植，理论上来说，对防治糖尿病肾病应该有效。目前的障碍是技术上的困难和供体来源的不足。 05 戒烟 下面我们来讨论一下吸烟对糖尿病肾病的影响。芬兰的研究时间跨度差不多15年（图9）。一型糖尿病病人如果不吸烟，微量白蛋白尿发生几率明显低于吸烟者或者戒烟者，大量白蛋白尿的发生几率也低于正在吸烟的患者。不吸烟者其低终末期肾脏病的发生率要低于吸烟者或者曾经吸烟者。中国是一个名副其实的吸烟大国。医务人员应重视戒烟教育。  图9:芬兰的研究发现: 一型糖尿病病人如果不吸烟，微量白蛋白尿发生几率明显低于吸烟者或者戒烟者，大量白蛋白尿的发生几率也低于正在吸烟的患者 06 营养的问题 高蛋白饮食可使白蛋白尿和肾功能恶化，增加心血管的死亡率。蛋白摄入过低，对血糖的控制没有益处，反而会加速肾小球滤过率的下降，增加心血管死亡率。美国糖尿病学会建议，非透析的糖尿病肾病病人蛋白质的摄入量是每天0.8 g/kg体重。已经透析的病人，蛋白质摄入量应适当增加。 07 药物剂量的调整 我们临床医生另一个应该注意的事项就是药物剂量的调整。对二甲双胍在肾功能下降的病人中使用，FDA最近已经修改了建议。当肾小球滤过率低于30 ml/min/1.73 m2时，禁用二甲双胍。还没有使用二甲双胍者，如果肾小球滤过率已经低于45 ml/min/1.73 m2，不提倡开始使用。如果病人已经使用二甲双胍，需定时检测肾小球滤过率，当肾小球滤过率降至45 ml/min/1.73 m2以下时，医生要权衡利弊，决定是否继续使用。肾小球滤过率在30到60 ml/min/1.73 m2之间者，接受碘造影剂前后应暂停使用二甲双胍。
其他将降糖药在肾功能低下时可能要减量或者慎用。我们肾科肾科医生有时会遇到这样的二型糖尿病病人：随着肾功能的下降，降糖药越用越少，到肾衰时需要透析的时候，甚至可能完全不需要用降糖药，病人以为糖尿病已经痊愈了。因此，这些病人如果不及时调整降糖药的用量或者降糖药的种类，可能会出现低血糖。有些经肾脏排泄的非糖尿病药物，其剂量也可能随着肾功能下降，需要做一些调整。 08 糖尿病肾病的病情监测 表6总结了美国糖尿病学会推荐的对糖尿病肾病的病情监测 （American Diabetes Association. Diabetes Care 2017;40:S88）。其目的主要是监测糖尿病肾病的进展，及时防治慢性肾脏病的并发症，比如电解质酸碱失衡，贫血，肾性骨病等。至于要不要定期测量尿白蛋白，目前尚无定论。有些学者认为测尿白蛋白可以评估治疗反应，评估病人对ACE inhibitor 或ARB的依从性。
表6: 美国糖尿病学会推荐的对糖尿病肾病的病情监测 09 肾科医生会诊 另一个值得一提的重要问题，就是何时请肾科会医生会诊。一个糖尿病的病人出现肾脏损害，如果怀疑有其他肾脏病（如肾小球肾炎）的可能性，可能需要做肾活检来确诊，我们应该及时请肾科医生会诊。有些比较难治的慢性肾脏病的并发症，比如贫血，难治性高血压，甲状旁腺功能亢进，代谢性骨病，水电解质紊乱，酸中毒等等，也需要肾科医生协助治疗。当肾小球滤过率下降至30 ml/min/1.73 m2以下时，及时转诊肾科医生，做好透析的准备，可以改善生活质量，延缓透析，减少死亡率，减低医疗费用。 谢谢大家！ 【提问互动环节】 严静茵医生: 谢谢谢春医生，这个讲座非常精彩。详实全面。既有临床综合指南的指导，又有自身的临床经验的总结。给我们带来了很大的启发，我们下面进入提问环节。
Q: 透析病人的降糖药怎么调整，要求注意些什么？ A: 赵伟医生: 感谢谢春医生详细系统的介绍了糖尿病肾病的诊治，我受益非浅。关于透析患者的降糖药的处理中国和美国有很大的不同。从跟国内同仁的接触中，我发现他们经常讨论透析病人在透析过程中出现低血糖的症状，而且我也惊讶的发现中国的透析液是不含糖的。在美国，我们用的透析液都是含糖的，所以这些低血糖的问题基本上是不存在的。当然，透析病人由于肾功能的丧失，身体对胰岛素和一些糖尿病药物的代谢发生了变化。所以一些药物在透析患者不能使用。目前只有以下四类药物可以用于透析患者，包括胰岛素、硫脲类(包括格列比嗪），TZD(Glitazone), DPP4 抑制剂(包括Sitagliptin (Januvia)。至于最新的SGLT2抑制剂由于透析的糖尿病透析病人已经没有肾功能，所以这类药在透析病人也不会有什么临床实用价值。 A: 严静茵医生: 谢谢赵医生。这个中美肾衰透析治疗的差异比较有趣。我们都知道在慢性肾衰到终末期的时候，病人是非常容易出血低血糖现象的。这是因为机体有些胰岛素和口服降糖药的清除率降低，或者是因为肾脏糖异生功能受到损伤，所以出现低血糖的几率非常高。甚至有些终末肾衰的病人会说“我的糖尿病已经治好了”，因为这时己经不再需要使用降糖药了。下面我总结的两张图片，是关于在肾功能下降的时候口服降糖药物或者是注射型降糖药物的剂量调整。其中的部分内容刚刚赵医生和谢医生其实都已经涵盖了。 A: 曹仰铭医生：在美国透析液的葡萄糖标配 100 mg/dl 表7A,B 糖尿病肾病之降糖药剂量调整 Q & A: 赵伟医生从012345几个数字来总结点评糖尿病性肾病 感谢谢春医生详细系统的介绍了糖尿病肾病的诊治，受益非浅。下面我用从012345几个数字来总结点评糖尿病性肾病:
0: 没有蛋白尿（为“0')不排除糖尿病性肾病，相当一部分糖尿病患者无蛋白尿，但肌酐升高，此为非白蛋白性糖肾（Non-albuminuric DN）。
A: 谢春医生: 关于白蛋白尿，赵医生上面“0”点总结点评说的非常好。确实是有一些糖尿病肾病的病人没有白蛋白尿，只有肾小球滤过率的下降。还有一些一型或者二型糖尿病的病人，在病情发展过程中，有时候白蛋白尿会突然消失。这并不意味着这些病人预后比别人好。
“糖尿病肾病的诊治进展”大查房课前征集的提问，主要内容都己在讲座中得到解答，也在下面列出来，以便大家参考： “ 许旭东医生： 这次大查房非常精彩，内容丰富多彩实用。谢谢以上讲师及主持人。如果大家没有什么问题，我宣布大查房结束。大家如果还有问题可以继续讨论，相关问题我们汇总给专家，日后回答，谢谢！ “ 林艳丰医生 各位好： 我是美国宾州的林艳丰医生，也是福医美国校友会电子部的负责人之一。 ●End● |
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