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本文作者：李康之、凌 霞、申 博、司丽红 1917年，Boenheim首先提出了偏头痛与眩晕之间存在关联性，在此基础上临床医师逐渐认识到与反复发作性眩晕相关的偏头痛可能会是一种特殊类型的头痛，之后此类疾病也逐渐引起了临床医师及科研人员的重视，但由于缺乏统一的诊断标准，此类症状曾被诊断为良性复发性眩晕、偏头痛相关眩晕、偏头痛性眩晕、偏头痛性前庭病、前庭性偏头痛等。2012年，国际头痛协会与巴拉尼协会合作，将其正式命名为前庭性偏头痛(vestibular migraine，VM),制定了前庭性偏头痛的诊断标准，并被编入2013年国际头痛疾病分类ICHD—3测试版。 1979年，Slater[25]描述了类似了一个与偏头痛关系密切的反复眩晕发作的家系，症状不符合当时任何已知的眩晕综合征，Slater将其称为良性复发性眩晕。但按照目前的诊断标准来看，良性复发性眩晕更符合前庭性偏头痛的诊断，因此，我们认为良性复发性眩晕即为前庭性偏头痛。Oh[26]对良性复发性眩晕的24个家系研究发现，37%的家庭成员患有良性复发性眩晕，并推测良性复发性眩晕的遗传方式为常染色体显性遗传，从而阐明了前庭性偏头痛可能的遗传方式。在此基础上，Lee[27]对20个呈常染色体显性遗传的家系进行基因连锁分析将其致病基因定位于22q12。Bahmad[28]通过对一个前庭性偏头痛家系进行全基因组测序与基因连锁分析将前庭性偏头痛的致病基因定位5q35。该区域的候选基因包括KCNMB1、KCNIP1、ATP6V0E、SLC34A1、GABRP、DRD1、HRH2，但均未检测出突变。Hane Lee[29]等对一个前庭性偏头痛的家系进行基因分析发现大多数女性患者在11q区域都存在变异，认为此区域可能含有前庭性偏头痛的易感基因。Michael等[30]对14例前庭性偏头痛患者进行候选基因（CACNA1A、 ATP1A2,、SCN1A、CACNB4），但均未发现突变。 目前对于前庭性偏头痛还缺乏准确的基因定位，并且不同家系的候选区域并没有重叠，其可能的原因为前庭性偏头痛为多基因遗传病，涉及多种基因。总之，对前庭性偏头痛致病基因的定位还需进一步的研究，尤其是多家系大样本的验证。 脊髓小脑性共济失调是以小脑性共济失调为主要症状的常染色体显性遗传性疾病，病理改变以小脑、脊髓、脑干变性为主，临床特征为小脑性共济失调，可伴有构音障碍、震颤、锥体束征以及痴呆等[31, 32]。OMIM上已有38种亚型已被报道，但眩晕仅常见于脊髓小脑共济失调6型（spinal cerebellar ataxia type 6,SCA6）。SCA6与EA2为等位基因病，都由CACNA1A基因变异引起，但致病的突变类型不同。通常来说，CACNA1A截短突变引起EA2,CAG序列的异常重复扩增引起SCA6。据报道，9%-62%的SCA6患者伴有发作性的眩晕症状。值得关注的是，SCA6患者的眩晕症状多为位置性眩晕，悬头位时可见持续性下跳眼震，且固视抑制受损，表明SCA6的眼震为中枢性眼震，这与SCA6的发病机制相符合[33-35]。研究表明Cav2.1 C末端存在调节通道活性的蛋白质的结合位点，具有调节蛋白质活性的作用。CAG序列的重复扩增会导致C末端调节功能的异常，引起离子通道功能障碍[36]。此外，还有一种学说认为SCA6由CAG序列异常扩增导致的谷氨酰胺异常沉积所致[37]。 发作性共济失调是以发作性的共济失调与平衡障碍为特点的常染色体显性遗传病，具有遗传与临床异质性，眩晕为其常见的临床表现[38]。根据临床表型及基因型，现已有八种亚型已被报道，其中眩晕常见于1型，2型，3型，4型，5型。 3.1 发作性共济失调1型 发作性共济失调1型(episodicataxia type 1,EA1)是一种钾离子通道病，特征为肌束抽搐以及发作性的共济失调，眩晕为其常见的临床症状[39, 40]。EA1由KCNA1突变引起，位于19p13，编码电压依赖钾通道Kv1.1的α亚基[41, 42]。目前，已有超过20种KCNA1突变已被报道，其中多数为错义突变。Adelman等[43]通过将EA1突变基因的RNA导入蛙卵中发现，其中四种突变基因表达的钾离子通道无功能，且能引起与其共表达的野生型钾离子通道电流幅度降低，其余两种突变表达的钾离子通道的门控特性较野生型发生改变。 Boland等[44]将EA1突变基因RNA导入蟾蜍卵中发现，突变基因表达的钾离子通道电流明显降低，且多数突变会引起去极化、超极化电压的改变，进而引起激活、失活的门控电压改变。现认为，EA1基因突变导致离子通道功能的改变，影响其激活、失活，进而影响膜静息电位、动作电位的节律及幅度，引起一系列的临床症状。 3.2 发作性共济失调2型 发作性共济失调2型(episodicataxia type 2,EA2)为常染色体显性遗传病,是最常见的发作性共济失调亚型，特征为反复发作性的眩晕、共济失调和平衡障碍，发作间期可见特征性的眼震，对乙酰唑胺反应良好[45]。EA2由CACNA1A基因突变引起，定位于19p13，编码P / Q型电压门控钙通道Cav2.1α1亚基[46]。目前已有超过80种突变已被报道，导致EA2的基因突变多数为无义或剪切突变所致的截短突变，少数为以错义突变为主的非截短突变，近年来导致EA2的错义突变的报道也逐渐增多。值得关注的是，即使携带有相同突变EA2患者，其临床表型也具有较大的差异，可见基因突变的类型并非临床表型的唯一决定因素，表明EA2具有显著的遗传与临床异质性。 Cav2.1在小脑浦肯野细胞、颗粒细胞以及神经肌肉接头处高度表达[47-50]。小脑不直接发起运动的指令，但参与运动的调控。浦肯野细胞作为小脑最主要的细胞，参与传入传出信号的整合，协调肌肉收缩和舒张以执行复杂运动。研究表明，CACNA1A基因突变导致P/Q型钙通道表达量的下降以及功能缺陷，P/Q型钙离子通道电流的变化会导致浦肯野细胞结构和功能的变化，影响其对兴奋性和抑制性信号的整合[51, 52]。由此可以推测，EA2患者多表现为反复发作的眩晕与共济失调，可能与浦肯野细胞兴奋节律的改变影响了其对运动以及姿势的调节有关。此外，P/Q型钙通道功能障碍也会导致神经元兴奋性和神经递质释放的障碍[53-55]。虽然现已证实EA2由CACNA1A基因突变所致，但临床上部分EA2患并没有检测出CACNA1A突变，其原因还有待商榷。有研究表明其可能与CACNA1A基因的大片段缺失有关。但影响基因检测结果的原因是多样的，基因测序的覆盖度与测序深度不够可能是其中很重要的原因，此外，其他可能会引起EA2的基因还有待于发现。 3.3 发作性共济失调3型 发作性共济失调3型（episodic ataxia type 3,EA3）的家系最先由Steckley[56]报道，其突出症状为发作性的眩晕、耳鸣、偏头痛、共济失调以及肌无力，发作性症状持续的时间较短，发作间期无特征性的眼震。基因连锁分析结果显示其与EA1、EA2的基因定位不同，表明其为发作性共济失调的新亚型。2005年，Cader等[57]通过全基因组测序及连锁分析将其致病基因定位于染色体1q42。虽然在23例患者中都存在此区域的变异，但尚有三例患者未发现此区域存在变异。并且此家系为目前唯一报道的EA3家系，其基因定位尚需进一步的研究与验证。 3.4 发作性共济失调4型 发作性共济失调4型（episodic ataxia type 4,EA4）又称为周期性前庭小脑性共济失调（PTAX），现已有三个家系被报道[58-60]。其临床症状与EA2相似，表现为轻度的共济失调，伴有眩晕、恶心呕吐等症状，发作间期可见眼震，对乙酰唑胺反应不良。基因连锁分析排除了EA1、EA1、SCA1-SCA5, DRPLA的基因座，但目前尚没有明确的基因定位。 3.5 发作性共济失调5型 发作性共济失调5型（episodic ataxia type 5,EA5）由染色体2q23上的CACNB4基因突变引起，其临床特征为发作性共济失调、眩晕，多伴发癫痫发作[61]。CACNB4基因编码电压依赖钙通道的β4亚基，为小脑中表达量最高的β亚基。EA5家系最早由Escayg[61]报道，并确定了CACNB4基因错义突变。2005年 Herrmann[62]将CACNB4基因突变引起的共济失调定义为是EA5。目前，EA5只有两个家系被报道，只有R482X与C104F两种突变类型。Escayg[61]研究表明，β4亚基的缺陷或导致离子通道快速失活时间常数发生改变。但目前EA5只有两个家系被报道，只确定了R482X与C104F两种突变类型，对于CACNB4基因突变导致的钙离子通道功能的改变还缺乏足够的研究。 据报道，发作性共济失调6型(episodic ataxia type 6,EA6)、7型(episodicataxia type 7,EA7)患者也会出现眩晕症状，但不是所有的家系都会出眩晕症状，眩晕是否为其常见的临床表现还需进一步的验证。其中EA6致病基因为5p13.2的SLC1A3基因，编码谷氨酸转运体，参与谷氨酸的摄取。研究表明SLC1A3基因突变会导致谷氨酸摄取率的降低[63, 64]。EA7致病基因定位于染色体19q13[65]。 发作性眩晕是临床常见的症状，因其病因谱复杂、临床表现异质性大，一直是临床诊治中的难点。精准医学是当今医学发展的方向，也对疾病的临床诊治提出了更加严格的要求。在此背景下，对发作性前庭疾病相关基因的探索，对于临床医生、科研人员理解发作性前庭疾病的发病机制尤为重要。对前庭相关基因的探索符合精准医学发展的需要，也将有助于为患者提供个体化的诊治。 |
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