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编译：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯 晚期NSCLC 1273O- III期研究IFCT-0302：NSCLC根治术后是不是应该采用CT进行随访？ 背景： 目前的指南推荐NSCLC根治术后患者采用定期门诊复查和胸部CT扫描的随访模式。然而，既往并没有高级别的随机研究证据支持这一随访模式。IFCT-0302研究是一项多中心的随机对照研究，入组根治术后pI-IIIA期和pT4（同一肺叶不同肺结节）N0-2期NSCLC（按TNM第6版分期），对比术后2年内不同的随访模式。 方法： 患者随机分为2组，队列1接受术后随访包括门诊检查和胸部X线；试验组（队列2）的患者术后随访包括门诊检测，胸部X线，胸部CT和支气管镜（腺癌患者可选）。两组患者在术后头2年，每6个月进行一次复查，3-5年，每年进行一次复查。如果患者出现新发症状，可以随时进行复查。主要研究终点为总生存（OS）。 结果： 2005年1月至2012年11月，共随机分配1775例，队列1和队列2分别为888例和887例。两组患者的基线特征均衡：男性76.3%，中位年龄63岁（范围：34-88），鳞癌和大细胞癌占39.5%，I期、II期和III期患者比例分别为68.1%、13.7%和18.3%，单叶或双叶肺切除的比例为86.6%；术前和／或术后放疗的比例为8.7%，新辅助和／或辅助化疗的比例45%。中位随访时间为8.7年（95%CI：8.5-9）。两组患者的OS无统计学差异(HR=0.92, 95% CI: 0.8-1.07; p=0.27)。队列1和队列2的中位OS分别位8.2年（95%CI：7.4-9.6）和10.3年（95%CI：8.5-未达到）。3年的DFS率分别为63.3% (95%CI: 60.2%-66.5%)和60.2% (95% CI: 57.0%-63.4%)。8年的OS率分别为 51.1% (95% CI: 47.2%-55.1%)和55.6% (95% CI: 51.7%-59.4%)。 结论： IFCT-0302研究是第一个在接受过根治性术后的NSCLC中进行的随机对照研究。研究没有达到主要终点。后续有必要继续随访，以进一步评估CT随访是否会给术后患者带来长期的生存获益。 1278PD-新辅助化疗后巨大的病理缓解可以作为预测早期NSCLC患者预后的替代指标：III期研究NATCH队列分析 背景： 随机III期研究NATCH结果显示，在早期NSCLC患者中，使用新辅助或辅助化疗并不能显著改善患者的DFS和OS。在新辅助治疗队列中，取得完全病理缓解的患者，5年DFS率显著更高，分别为59% vs. 38%。近期的一些研究显示，新辅助化疗后巨大的病理缓解（MPR，定义为新辅助化疗后残留的肿瘤病灶<=10%），可以作为预测OS的替代指标。本研究的目的在于分析NATCH研究中，MPR能否作为一个预测预后的指标。 方法： 分析了NATCH研究中57例接受新辅助化疗的早期NSCLC患者，并采用log-rank法分析所有患者和不同组织学类型的患者中，是否取得MPR对OS的影响。 结果： 在这一队列中，患者的中位年龄为67岁（47-78），48例（84%）男性，26例（46%）鳞癌。根据第6版的TNM分期：IA期，IB期，IIB期和IIIA期患者各9例（16%），35例（61%），12例（21%）和1例（2%）。95%的患者完成了3个周期的新辅助化疗。患者的手术方式如下：81%的患者为肺叶切除，14%的患者为全肺切除，5%的患者未行手术治疗。57例患者中，共13例（22.8%）患者取得MPR。在总体人群中，取得MPR的患者相比于没有取得MPR的患者，5年OS率有增高的趋势，分别为84.6% vs. 58.5%; P=0.106。根据患者的组织学亚型进行分类，鳞癌患者中，取得MPR的患者相比于没有取得MPR的患者，5年OS率显著更高，分别为100% vs. 47.1%，P=0.026，但是非鳞癌患者中，两组的OS率无统计学差异，分别为66.7% vs. 66.7%, P=0.586。 结论： 在鳞癌患者中，新辅助化疗后的MPR是一个重要的预后指标，期待后续其他的研究队列进一步的验证。 1295O 基于血浆进行癌症免疫治疗的生物标志物检测：外周血中的肿瘤突变负荷（TMB）可以预测atezolizumab（atezo）用于NSCLC二线及以上治疗的疗效（来自POPLAR和OAK研究的探索性分析） 背景： 基于随机研究POPLAR和OAK的结果，Atezo显著优于多西他赛，FDA已经批准PD-L1抑制剂atezo用于NSCLC的二线及以上治疗。既往的研究显示，组织的TMB于atezo用于NSCLC一线治疗的疗效相关。为了克服组织取材的困难和不足，我们开发了一种新的基于外周血检测TMB的方法bTMB。本研究中，我们分析了来自OAK和PLPLAR研究中收集的血浆标本，探索bTMB和atezo临床疗效的关系。 方法： PLPLAR研究（ITT=287）和OAK研究中（排除已知为EGFR突变和ALK阳性的患者；ITT）分别有211例和583例患者有合格的血浆标本可以进行靶向基因测序，这些患者定义为可评估标志物人群（biomarker evaluable population，BEP）。采用bTMB方法检测血浆cfDNA中394个基因的单核苷酸变异（SNVs），并根据检测到的高可信度SNVs的数目报告得分。最后SNVs的最小值作为分界点，对BEP进行bTMB的分组。 结果： 在POPLAR研究中，分别采用不同的bTMB分界值，均可以观察到ITT人群和BEP人去做，接受atezo治疗的患者PFS和OS均显著优于多西他赛。在OAK研究中，当bTMB>=10时，atezo患者的PFS优于多西他赛；此外，bTMB于PD-L1的表达无相关性（SP142或22C3）。 结论： 本研究是第一个探索性分析，显示采用基于血浆检测bTMB可以预测atezo用于NSCLC二线及以上治疗的疗效。bTMB是一个无创的生物标志物检测方法，发现可能从免疫抑制剂单药治疗中获益的患者。 1296O Atezolizumab（atezo）用于PD-L1阳性（IHC采用SP142和22C3检测）NSCLC二线及以上治疗的疗效：来自OAK研究的结果 背景： 在III期研究OAK中，入组了既往经治的晚期NSCLC，无论患者的PD-L1表达水平（SP142 VENTANA PD-L1 IHC检测），接受atezo对比多西他赛治疗，中位OS显著延长。尽管atezo的疗效与肿瘤细胞（TC）和肿瘤浸润免疫细胞（IC）上的PD-L1表达相关，但PD-L1表达阴性（TC0和IC0）的患者，接受atezo治疗，OS亦显著改善（HR=0.75；95%CI：0.59-0.96）。为进一步确定这些结果可以得到不同PD-L1检测方法的确认，我们在SP142和Dako 22C3 PD-L1 IHC检测阳性的亚组患者中，评估atezo治疗的疗效。 方法： 分别采用SP142前瞻性和22C3回顾性的检测PD-L1的表达。SP142可以分别检测TC和IC上的PD-L1表达，而22C3法可以检测TC膜上的PD-L1表达来，并给出一个肿瘤比例评分（TPS）。 结果： ITT人群共850例患者，其中400例患者有22C3检测的结果（定义为可评估标志物人群[biomarker evaluable population，BEP]）。BEP人群和ITT人群，以及PD-L1亚组的疗效数据总结见下表。采用SP142检测PD-L1阴性（TC0和IC0）的患者，22C3检测大多数（77%）也为阴性（TPS<1%）。分别两种方法检测为PD-L1阴性的患者，接受atezo治疗的OS获益相当。分别采用两种方法检测为PD-L1高表达的亚组（SP142检测TC3或IC3；或22C3检测TPS>=50%），均观察到显著的临床获益。 OAK研究中ITT人群和BEP人群的临床疗效 结论： 在BEP人群中，采用两种方法检测PD-L1表达的一致性较高。大多数采用SP142检测为PD-L1阴性的患者，22C3检测也是阴性。任意一种方法检测为PD-L1阴性的患者，也同样可以从atezo治疗中获得生存获益（对比多西他赛），与总体人群的获益是相当的。以上结果证实，无论采用哪种方法检测为PD-L1阴性的患者，atezo的治疗同样可以带来生存获益。 1297O 在晚期NSCLC患者，nivolumab固定1年治疗对比连续治疗 背景： Nivolumab是抗PD-1的单抗，用于晚期NSCLC患者中，显示出持久的疗效和生存获益，即使是因为不良事件或试验方案规定停止nivolumab后，一些患者仍能观察到持续的疗效。基于此，我们提出研究假设：为获得更长期的获益，是否应该持续给予nivolumab治疗。CheckMate153研究是一个主要在社区医院进行的IIIB／IV期研究，正在既往经治的患者中，评估nivolumab固定疗程（1年）治疗对比持续治疗两种模式，患者的临床获益。接受了nivolumab治疗1年的患者，随机分配至继续治疗或停止治疗。 方法： 研究入组了IIIB／IV期，既往接受过一线或以上治疗的患者，分配接受nivolumab 3mg/kg，iv，Q2W治疗。主要的研究终点为评估总的3-5度不良事件发生率，以及选择性的治疗相关的AEs。仍在接受nivolumab 1年治疗的患者随机1:1分配至继续nivolumab治疗直至疾病进展，不可耐受的毒性或出组（继续治疗队列），或停止治疗，在疾病进展后可以重新开始治疗（固定疗程队列）。既定的探索性终点包括2各随机队列中的安全性和疗效。 结果： 截至2016年4月，共入组1375例患者并接受治疗，218例患者至完成1年治疗后参与随机，分配至继续治疗队列（n=111）或固定疗程队列（n=107）。218例患者中，133例（61%）继续接受过二线或以上治疗，10例（5%）患者基线ECOG PS评分为2分。将会在大会上详细报道随机后随访>=10.7个月后，患者的总生存，无进展生存期和安全性数据。此外，固定疗程队列患者再次接受治疗的疗效数据也将会报道。 结论： CheckMate153研究是第一个随机对照研究，在经治晚期NSCLC患者中，评估停止1年后，停用PD-1/PD-L1治疗对比继续治疗两种模式，患者的疗效数据。 1300-PD 背景： BRAF活化突变在肺腺癌中的发生率为1-3%。目前BRAF抑制剂联合MEK抑制剂已经推荐作为V600E突变型患者的标准治疗方案。既往，因为没有同时进行多基因检测，关于BRAF突变型肺癌患者的共存突变基因研究甚少。常用的单基因检测不能够检测共存突变以及这些共存突变基因对患者生存的影响。基因组学研究协作组（NGM）采用高敏感的二代测序方法，在中心实验室的同一个平台上对德国不可手术的肺癌患者进行分子诊断。 方法： NGM试验的NGS检测panel包括17个潜在可靶向基因变异，采用Illumina（MySeq）平台检测。从2016年起，我们已经开始回顾性的评估有足够临床资料的BRAF突变患者，并且让患者签署了进行NGS检测的知情同意书。本研究中，我们特别分析了BRAF V600E突变和非-V600E突变的肺癌患者，有无其他共存基因：共存基因的频率，意义和对患者OS的影响。 结果： 我们分析了174例有足够临床资料的患者，其中V600E突变的患者55例，非V600E突变的患者119例。在121例（70%）BRAF突变的患者中检测到共突变。最常见的共存基因为TP53突变，共89例患者（74%）。无论患者既往的治疗方案，无共存基因的BRAF突变型肺癌患者，似乎有更好的预后，mOS分别为15个月 vs. 13个月（P=0.463），有其他共存基因或与TP53共存的患者，疗效相当（P=0.449）。此外，V600E突变的患者若没有接受靶向治疗，是预后更差的标志，OS为15个月vs. 22个月（非V600E突变的患者），P=0.957. 结论： 本研究是第一个大样本量研究，探索BRAF突变型肺癌的异质性。本研究提示共存基因会影响患者的总生存，因此有必要进行多基因检测。且将会在会上报道患者的治疗过程，V600E的共突变基因和其他临床病理参数。 1301PD-CheckMate017和-CheckMate057研究的3年随访结果：Nivolumab对比多西他赛用于既往经治的晚期NSCLC 背景： 目前关于免疫治疗对比化疗用于NSCLC的长期随访数据还非常有限。CheckMate017和-CheckMate057研究分别在既往经治的晚期鳞癌和非鳞NSCLC患者对比了PD-1单抗nivolumab和多西他赛化疗，结果显示nivolumba可以显著改善总生存，ORR和生活质量。本次报道治疗后至少3年以上的更新随访结果。 方法： 患者1:1随机分配接受nivolumab 3mg/kg Q2W（在2016年9月后修改方案，亦可改为480 Q4W）或多西他赛75mg/m2，Q3W直至进展或终止治疗。两个研究的主要终点均为OS，次要研究终点包括ORR，PFS，以及不同PD-L1表达水平的疗效分析。 结果： 两个研究最短的随访时间为36.6个月（截止日期2017年2月）。共427例患者随机至nivolumab组，6%的患者仍在接受治疗；多西他赛组所有患者结束治疗。Nivolumab组相比于多西他赛仍然显示出OS的获益，CheckMate017研究中，两组患者3年的OS率分别为16%和6%；CheckMate057研究中，两组患者3年的OS率分别为18%和9%。与既往研究报道的结果相似，在鳞癌患者中，无论患者PD-L1的表达状态，均观察到OS的获益；在非鳞NSCLC中，PD-L1表达水平越高的患者，获益越多。两个研究中共427例患者接受nivolumab治疗，71例（17%）患者的OS>=3年。在会在将会详细报道随访3年后其他的终点指标。 总结： 2个随机III期研究随访3年以上后，在晚期鳞癌和非鳞NSCLC中，nivolumab组对比多西他赛组仍然显示出OS的获益。总体而言，接受nivolumab治疗的患者3年的OS率达到17%。 1302PD- IFCT-1502 CLINIVO研究：Nivolumab治疗600例晚期NSCLC的真实世界研究（来自法国记名供药计划[EAP]中nivolumab和nivolumab进展后治疗的疗效和安全性） 背景： Nivolumab是晚期NSCLC患者的标准二线治疗方案。关于真实世界的nivolumab和nivolumab进展后治疗的疗效和安全性数据目前仍非常有限。 方法： 本研究分析了法国记名供药计划中（鳞癌从2015年1月开始，非鳞NSCLC从2015年6月开始，直至2015年8月），前600名至少接受过>=1次nivolumab 3mg/kg，q2w 治疗的患者。 结果： 患者的中位年龄为64岁，其中409例（68%）的患者为男性，478例（80%）患者PS评分0-1分，230例（38%）患者为鳞癌，370例（62%）为非鳞NSCLC，130例（22%）患者合并有脑转移。Nivolumab为二线、三线和>=四线治疗的患者人数分别为26%、33%和41%。最佳疗效为PR／SD／PD的患者比例分别为17%／30%／37%，16%的患者无法进行疗效评价。187例（31%）患者报道了药物毒性，包括10%患者为3度或以上的AE。在中位随访22.1个月（95%CI：8.4-10.8）后，自开始nivolumab治疗后的中位PFS和OS分别为2.1个月（95%CI：1.9-2.3）和9.5个月（95%CI：8.4-10.8）。在nivolumab治疗进展后，共262例（44%）患者接受了后续治疗，应用较多的治疗方案包括吉西他滨（19%）、多西他赛（18%）、紫杉醇（14%）、厄洛替尼（12%）、长春瑞滨（9%）、含铂双药化疗（8%），或培美曲塞（8%）。nivolumab治疗进展后，PS0-1分的患者相比于PS2分的患者，接受后续治疗的患者比例更高，分别为48% vs. 23%，P<0.001；但不同组织学类型患者，不同治疗线数或nivolumab治疗时的疾病控制率的患者，其后续接受治疗的患者比例相当。nivolumab治疗进展后接受后续治疗的最佳疗效为PR／SD／PD的患者比例分别为15%／42%／42%。总体人群中，nivolumab治疗进展后的中位OS位4.0个月（95%CI：2.8-4.6），其中nivolumab治疗取得PR的患者，后续的OS显著更长（HR=0.38；95%CI 0.23-0.64；P<0.001）；此外，进展后继续接受后续治疗的患者，OS亦显著更长（HR=0.30；95%CI 0.24-2.13；P=0.001），继续治疗患者的，nivolumab进展后的中位OS为7.5个月（95%CI 6.8-8.7），且不同组织学类型和不同治疗线数的患者，OS无统计学差异。 结论： Nivolumab的疗效和安全性与目前的数据一致。Nivolumab进展后的患者可以继续接受后续治疗，可以改善患者的OS。会上将会报道EAP项目中整个队列900人的数据。 1303PD- Nivolumab用于既往经治的转移性鳞癌：来自欧洲单臂II其研究CheckMate171研究的结果（研究入组了年龄>=70岁的患者和PS状态较差的患者） 背景： Nivolumab是一个完全人源化的PD-1单抗，在既往III期研究CheckMate-17中，nivolumab用于既往经治鳞癌患者显示出较好的疗效和安全性，相比于多西他赛化疗，显著延长OS（mOS分别为9.2个月 vs. 6.0个月），降低不良事件发生率（3-4度治疗相关的AE分别为7% vs. 55%）。在北美社区医院研究（CheckMate153研究；入组鳞癌和非鳞NSCLC）中，nivolumab显示出随机对照临床试验中相当的疗效和安全性。 方法： 研究在欧洲13个国家入组年龄18岁或以上的晚期鳞癌患者，既往接受过至少1线的系统治疗，ECOG PS评分为0-2分。患者接受nivolumab治疗，主要研究终点为评估nivolumab的安全性，次要研究终点为OS和ORR。 结果： 共入组809例患者，其中79%为男性，93%为目前／或既往吸烟者。大多数的患者既往接受过一线（42%）或二线（40%）治疗。Nivolumab的中位治疗周期是4.4个月（范围：0.0，>14.7）。在数据截止时，仍有324例（40%）的患者正在接受治疗。403例（50%）患者报道有治疗相关的不良事件。95例（12%）患者位3-4度治疗相关的不良事件，发生率较高的为无力（12例[2%]）和疲劳（10例[1%]），其中5例（1%）患者发生了治疗相关的3-4度肺炎，3例记录为已经缓解，这些患者中，肺炎在5周内缓解。因为治疗相关的AE导致治疗中止的患者45例（6%），最常见的AE为肺炎，无力和疲劳（分别为7例，5例和5例）。2例治疗相关性死亡。患者的中位OS为9.9个月（95%CI：8.7-13.1）。在年龄>=70岁的亚组中（n=279），155例（56%）患者发生治疗相关的AE，16例患者因为AE停止治疗。在ECOG PS为2分的亚组中（n=98），45例（46%）患者发生了治疗相关的AE，5例（5%）因为AE停止治疗。在会上将会详细报道年龄>=70岁和ECOG PS 2分的亚组，接受nivolumab治疗的疗效数据。 结论： 本研究中nivolumab的安全性与既往在鳞癌患者中的研究数据一致，未报道新的不良事件。年龄>=70岁的患者和ECOG PS评分为2分的患者，相比于总体人群，nivolumab的耐受性相当。 1304PD-在既往发生过放射性肺炎的患者中，评估nivolumab治疗后出现间质性肺炎的风险以及nivolumab治疗的PFS 背景： Nivolumab用于NSCLC患者二线或以上治疗，显示出较好的疗效。放疗后再接受免疫检查点抑制剂治疗的远隔效应引发了大家的关注。但目前关于合并放射性肺炎病史的患者，接受nivolumab治疗后出现间质性肺炎的风险以及nivolumab治疗的PFS，尚未明确。因此，本研究在既往发生过放射性肺炎的患者中，评估nivolumab治疗后出现间质性肺炎的风险以及nivolumab治疗的PFS。 方法： 回顾性分析了2015年12月至2016年7月接受nivolumab治疗的201例患者。本研究是一个多中心研究，在日本3个呼吸研究中心进行。我们手机了患者的以下临床资料：年龄，性别，吸烟史，组织学类型，PS评分，放射性肺炎病史，胸部区域的放疗史，以及开始接受Nivolumab治疗的时间。我们评估患者ILD和疗效数据，并探索放射性肺炎史和ILD以及PFS的相关性。数据截止日期为2016年11月。 结果： 患者的中位年龄为68岁，男性患者135例，157例患者既往有吸烟史，153例患者的PS评分为0-1分，34例患者在开始Nivolumab前有放射性肺炎史，50例患者有胸部放疗史（31例患者为根治性放疗）。总体人群中，nivolumab的中位PFS为2.8个月，总的ILD发生率为12.4%。无放射性肺炎史 vs. 有放射性肺炎史患者，ILD的发生率分别为9.6% vs. 26.5%（相对风险比RRR为2.76；95%CI：1.33-5.73）。无胸部放疗史 vs. 有胸部放疗史，ILD的发生率分别为8.6% vs. 22.0%（RRR：2.37；95%CI：1.15-4.88）。PFS数据对比：无放射性肺炎史 vs. 有放射性肺炎史患者，mPFS分别为2.3m vs. 3.6m; 无胸部放疗史 vs. 有胸部放疗史患者，mPFS分别为2.2m vs. 3.3m。在单因素分析中，既往有放射性肺炎史的患者，PFS有获益的趋势（HR=0.71，95%CI：0.44-1.10）；然而既往是否接受过胸部放疗与患者的PFS无相关性（HR=1.02，95%CI：0.69-1.47）。在多因素分析中，放射状肺炎史与PFS显著相关（HR=0.58；95%CI：0.35-0.93）。 结论： 在nivolumab治疗前发生过放射性肺炎的患者，发生ILD的风险增加，且接受nivolumab治疗的PFS更长。 1305PD-在NSCLC患者中，采用PET进行全身的PD-1和PD-L1显像 背景： NSCLC患者中，肿瘤组织PD-L1的表达（IHC检测）与患者接受PD-1单抗治疗的疗效有一定相关性。但单个部位活检并不能反应肿瘤的全貌。因此，本研究旨在评估：1. PET显像的安全性；2. 定量89Zirconium标记的nivolumab（89Zr-nivo）和18F标记的BMS-986192（18F-PD-L1）的摄取率；3. 评估追踪剂摄取的异质性；4. 探索追踪剂的摄取和肿瘤组织，间质PD-1／PD-L1 IHC表达水平以及患者的治疗结果。 方法： 入组适合接受Nivolumab治疗的NSCLC患者，患者接受全身的89Zr-nivo和18F-PD-L1 PET扫描。对患者基线的肿瘤组织进行活检并采用IHC法检测PD-L1的表达水平（28.8法）。计算可测量病灶的SUV峰，并评估与PD-L1表达和nivolumab治疗12周后的疗效关系。 结果： 入组了10例（PD-L1 IHC检测显示：3例患者>=50%，5例>=1%，5例为阴性），分析了37个病灶。未观察到放射性示踪剂的毒性。所有患者均可以评估两个示踪剂的摄取水平，但不是每个病灶都能够评估。不同患者，示踪剂的摄取水平不一，18F-PD-L1的平均SUV峰为4.6，范围为0.5-14.4；89Zr-nivo的平均SUV峰为5.0，范围为1.6-11（P=0.03）。在不同患者中，SUV峰的差异为3.6倍（±2.1）；不同病灶中， SUV峰的差异为2.4倍（±0.77）。在IHC检测PD-L1表达>=50%和<50%的肿瘤病灶，18F-PD-L1的平均SUV峰分别为8.0（±4.7）和3.5（±1.6），P=0.03。在伴有高TIL和间质PD-1高表达的肿瘤灶，相比于PD-1低表达的病灶，89Zr-nivo的平均SUV峰分别为8.6（±2.4）和6.1（±2.1）,P=0.1。接受Nivolumab治疗为PR和PD／SD的患者，18F-PD-L1的平均SUV峰分别为8.4（±5.4）和4.5（±2.9），P=0.3；89Zr-nivo的平均SUV峰分别为7.8（±1.8）和5.4（±2.2）,P=0.2。 结论： 1. 采用2个示踪剂进行PET显像都是安全可行的，肿瘤和正常组织有较好的对比。2. 不同患者和不同病灶中，肿瘤的摄取显示出异质性。3. 肿瘤PD-L1表达>=50%的患者，18F-PD-L1的摄取率较高。4. PD-1高表达的患者，89Zr-nivo的摄取率较高，取得PR的患者相比于PD／SD的患者，18F-PD-L1和89Zr-nivo显示出更高的摄取率，尽管研究结果可能因为样本量较小，没有统计学意义。 1306PD- 接受PD-1/PD-L1单抗治疗的NSCLC患者，超进展（hyperprogressive disease, HPD）现象频繁出现 背景： 既往的单中心研究在89例NSCLC患者中，采用肿瘤生长速度（TGR）描述HPD的发生率为10%。在这一回顾性分析中，我们在一个更大的多中心队列中，评估接受免疫治疗的晚期NSCLC中，HPD的发生率。 方法： 我们收集了5个中心，2012年11月至2017年3月期间，接受免疫治疗的NSCLC患者的临床和影像学数据，进行回顾性分析。研究的入组条件如下：每一个患者，在免疫治疗前，基线和免疫治疗过程中，分别至少进行过1次CT扫描，患者的所有影像学数据在统一的研究中心由资深的影像学家统一评估，采用RECIST 1.1标准进行评价。我们分别计算免疫治疗基线时的TGR（基线的CT扫描[n] vs. [n-1]CT扫描），免疫治疗过程中的TGR（[n 1]CT扫描vs. 基线CT扫描），以及两者之间每个月TGR的变化值（△TGR）。如果绝对△TGR增加至少50%，则定义为HPD。采用K-M法估计患者的中位PFS和中位OS，并采用log-rank法对比HPD和非HPD患者的PFS和OS。 结果： 共242例患者符合入组条件，64%为男性，50%为65岁或以上，51%为吸烟者，10%的PS评分>=2分，63%为腺癌，19%的NSCLC合并Kras突变，2%为EGFR突变，2%为ALK重拍，35%的分子状态未知。其中12%的患者，PD-L1表达阳性，11%表达阴性，77%的表达水平未知，至少由90%的患者是在二线及以上治疗时接受PD-1抑制剂单药治疗。接受免疫治疗的ORR为15%，mPFS为3.9个月（95%CI：3-5）；mOS为13.4个月（95%CI：9-42）。中位随访时间为10个月（8，12）。相比于基线，64%的患者接受免疫治疗过程中，TGR下降（△TGR<=0），36%的患者升高（△TGR>0）。40例（16%）患者出现HPD。仅3例（1.2%）患者为确认的假性进展，其中2例最初评价为HPD。对比HPD和非HPD患者，基线的肿瘤突变负荷，临床，分子，病理特征，PD-L1状态，接受免疫治疗之前的治疗疗效均无显著差异。相比于非HPD患者，HPD患者的mPFS和mOS显著更短，分别为1.4个月vs. 4.9个月，P<0.001和3.4个月vs. 17个月，P<0.001. 结论： 242例接受免疫治疗的晚期NSCLC患者中，HPD的发生率为16%，导致患者的生存期显著更短。后续需要进一步分析这类患者的特征。 1308PD- Lorlatinib用于ROS1阳性的NSCLC的初步疗效和安全性分析 背景： 大多数ROS1重排的NSCLC最初对克唑替尼治疗敏感，但最终都不会不可避免的出现耐药，耐药后的有效治疗药物非常有限。Lorlatinib是一个疗效活跃的，可以穿透血脑屏障的TKI。用于ROS1阳性的患者疗效显著，ORR为50%，这部分患者多数合并有中枢神经系统（CNS）转移，且多数既往接受过克唑替尼治疗。基于I期研究推荐的剂量，进行了这一II期研究，评估lorlatinib的抗肿瘤疗效和安全性。 方法： 这是一个正在进行中的II期研究，入组了ROS1阳性的NSCLC，允许无症状的既往未接受过／或接受过脑局部治疗的CNS转移患者入组，对患者既往的治疗线数没有药物。患者接受lorlatinib 100mg／治疗。主要的研究终点为全身和颅内的抗肿瘤疗效，由独立评估委员会评估为总的ORR和颅内ORR。 结果： 共23例ROS1阳性的NSCLC患者接受治疗，其中12例患者合并CNS转移，16例患者既往接受过克唑替尼治疗，1例患者既往接受过克唑替尼和色瑞替尼治疗。研究者评估总的ORR为34.8%（8/23；95%CI：16.4-57.3），最佳疗效为SD的患者11例（47.8%），PD的患者2例（8.7%）。12周的疾病控制率为73.9%（17/23；95%CI：51.6-89.8）。在随访3.5-7.0个月后，其中8例患者为确认的疾病缓解，3例患者进展，其余患者仍在随访中（范围：5.6-8.3个月）。颅内的ORR为25%（3/12；95%CI：5.5-57.2）。最常见的治疗相关的不良事件为高胆固醇血症（95.7%）和高甘油三酯血症（69.6%），采用他汀和其他降血脂药物都可以很好的缓解。其他治疗相关的AE包括外周血水肿（34.8%）和认知功能影响（30.4%）。分别有26.1%和17.4%的患者发生治疗相关的中断和剂量调整。没有患者因为治疗相关的AE永久停药或死亡。大多数的患者仍在治疗中。 结论： 在多数接受过克唑替尼治疗和合并CNS转移的ROS1阳性的NSCLC患者中，Lorlatinib显示出很好的疗程疗效。总体而言，Lorlatinib的耐受性较好，其中血脂升高是最常见的治疗相关的AE。 1528PD- BMS-986012，第一个岩藻糖-GM1 mAb，联合nivolumab用于复发耐药的小细胞肺癌（SCLC）治疗的初步研究数据 背景： 考虑到SCLC患者的疾病负担，缺乏有效的治疗药物，死亡率较高等特征，探寻新的高效低毒的药物迫在眉睫。BMS-986012，是第一个全人源化的单克隆抗体，靶向岩藻糖-GM1（一类在SCLC神经节苷脂高表达的蛋白）旨在增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。BMS-986012的I-II期研究已经显示，其单药用于复发耐药的SCLC，耐受性好，且显示出抗肿瘤效应。本研究报告BMS-986012 nivolumab用于复发耐药的疗效和安全性。 方法： 一线治疗进展或原发耐药的SCLC患者，接受BMS-986012 400mg 或1000mg nivolumab 360mg iv q3w治疗。根据患者的毒性发生风险，逐步增加剂量。主要的终点为确定药物的安全性和耐受性，确定剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量。次要终点包括药代动力学，抗肿瘤活性和免疫原性。 结果： 截至目前，共16例患者接受BMS-986012（400mg，n=8；1000mg，n=8） nivolumab治疗。本研究报道了其中14例患者的数据，截止日期为2017年4月3日。所有患者既往均接受过铂类为基础的一线治疗。最常见的治疗相关的AE为全身瘙痒（71%）、外阴阴道瘙痒（21%）、皮肤干燥（21%）。仅2例患者，均接受了1000/360mg治疗，发生了3-4度的治疗相关的AE（3度瘙痒和4度血脂升高；3度肝功能损伤[DLT，导致治疗中止]）。截至2017年5月1日，16例患者中，4例评价为PR（其中2例未确认）。在会上将会公布更新度研究数据，以及正在进行的生物标志物分析。 结论： BMS-986012联合nivolumab用于复发耐药的SCLC患者，耐受性好，没有看到其他额外的毒性。此外，在复发耐药的SCLC患者中，观察到BMS-986012 nivolumab联合方案的初步疗效。 1530PD-随机，安慰剂对照的II期研究：tarextumab（TRXT，Nitch2/3抑制剂）联合依托泊苷铂类（EP）用于初治广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC） 背景： Notch信号通路与肿瘤干细胞相关，是SCLC治疗的热门靶点。TRXT，是一个全人源化的抗Notch2/3抗体，在临床前研究中显示，对SCLC敏感。因此，进行了这一随机Ib-II期研究。 方法： 这是一个随机的，安慰剂控制的多中心研究。患者1:1随机分配至铂类（顺铂75mg／m2或卡铂AUR5，第1天，有研究者选择） 依托泊苷（EP），第1-3天 TRXT 15mg／kg，第1天；或EP 安慰剂治疗，每21天为一个周期。化疗连续使用6个周期，TRXT／安慰剂持续治疗直至疾病进展。主要研究终点为PFS；次要研究终点包括OS，ORR，安全性和5个生物标志物亚组的PFS和OS。 结果： 共入组145例患者，137例接受治疗。两组患者的基线特征均衡。两组患者的PFS相当：EP 安慰剂组和EP TRXT组的mPFS分别为5.5个月vs. 5.5个月, HR=0.97，P=0.94。两组的OS也相当，EP 安慰剂组和EP TRXT组的mOS分别为10.3个月vs. 9.3个月, HR=1.01，P=0.95。EP 安慰剂组和EP TRXT组的ORR分别为78% vs. 68.6%。根据患者Notch3，Hes1，Hey2或Hes6基因的表达水平，两组患者的OS或PFS对比，均无统计学差异。EP TRXT组的不良事件发生率更高，最常见的增加的药物相关的AEs包括腹泻（33.8% vs. 76.8%），血小板减低（17.6% vs. 58.0%），食欲降低（23.5% vs. 37.7%），低钾血症（7.4% vs.33.3%），呕吐（13.2% vs. 31.9%）。EP TRXT组最常见的增加的3度或以上的AE包括血小板减低（10.3% vs. 40.6%），贫血（20.6% vs. 27.5%），肺炎（4.4% vs. 15.9%），腹泻（0% vs. 18.9%）和低钾血症（4.4% vs. 13%）。致命性的AE在EP TRXT组中更常见（4.4% vs. 8.7%）。 结论： EP TRXT组联合铂类为基础的化疗用于初治的SCLC患者，并不能改善PFS，OS和ORR。预测标志物分析也不能预测TRXT的疗效。接受TRXT治疗的患者毒副作用更常见。后续将不再进行TRXT的临床研发。 1531PD- EGFR突变型肺腺癌转化为小细胞肺癌（SCLC）患者的临床结局 背景： 约5-10%的EGFR突变型肺腺癌在获得性耐药时会转化为SCLC。关于这类患者的临床结局既往很少有报道。 方法： 我们回顾性的分析了我们中心16例EGFR突变型的SCLC，所有患者都经过伦理委员会的同意，总结他们的人口社会学特征、疾病特征和临床结局。 结果： 16例患者中，10例为女性，15例诊断时为腺癌，1例患者诊断时为SCLC，但合并EGFR exon19del。11例患者为非吸烟者。除初诊为SCLC的患者外，其余15例均在转化为SCLC前接受过EGFR TKI治疗（7例患者接受过1个以上的TKI治疗；6例患者接受过三代TKI治疗），14例患者是在TKI治疗过程中检测到SCLC的转化。从诊断到转化为SCLC的中位时间为29.6个月（95%CI：10.8-38.1）。16例SCLC患者中，15例进行了基因检测：所有的患者仍然合并有初始的EGFR突变，没有患者出现T790M突变，包括5例既往为T790M突变的患者。但所有病人进行基因检测的方法不一，此外至少有25%的患者还同时存在其他的共存突变，如TP53，PIK3CA和RB1（详细的基因突变谱将会在大会中报道）。在诊断为SCLC后，最常用的治疗方案为依托泊苷顺铂（EP）（n=9）；无论患者的治疗线数，EP方案的临床缓解率为72%（8/11），PFS为4.6个月（95%CI：2.0-5.5）。此外，7例患者在诊断为SCLC后还接受过紫杉醇的治疗，其中57%的（4/7）的患者有响应。从患者诊断为肺癌开始计算，患者的中位OS为38.2个月（95%CI：24.5-43.9），从诊断为SCLC开始计算，mOS为12.4个月（95%CI：4.0-16.6）。 结论： EGFR突变型腺癌转化为SCLC时，仍然保留最初的EGFR突变状态，且均未合并T790M突变（虽然患者在治疗过程中可能会一度出现T790M突变）。在我们的队列中，从患者诊断为肺癌开始计算，转化为SCLC的中位时间为2.5年。在诊断为SCLC后的中位OS为12.4个月，与无EGFR突变的SCLC患者的预后相当。此外，多数患者对EP方案敏感，但是很快耐药。4例患者同时对紫杉醇治疗有响应。有趣的是，患者自诊断开始计算的总生存与未曾发生转化的EGFR突变型患者预后相当，mOS为38.2个月。后续需要对这一类患者进行更进一步的研究，探寻最佳的治疗策略。 责任编辑：肿瘤资讯-宋小编版权声明 版权属肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。
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