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文／于达维 2017 年 10 月 18 日，科学杂志旗下转化医学子刊（Science Translational Medicine）以封面故事的形式，发布一篇题为「Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia」的研究论文。 论文通过病理标本测序的方法，证明在亚洲（特别是台湾、中国大陆），肝癌的发生与马兜铃酸导致的突变密切相关。 中草药并不能因为属于“传统国粹”而免于临床检测，中药和西药一样，都可能存在严重的副作用，那些因为是中药而堂而皇之的写着副作用尚不明确的产品，其实并没有上市的资格。 俗话说，是药三分毒。在很多人印象中，中药来自天然植物，毒副作用小于西药，出于这种对中药的盲目信任，却让很多人遭遇药物不良反应。 有很多人抱着“中药无毒”的想法，为了调理身体、强身健体，甚至只是为了美容养颜而自行服用中成药。这些药物很多不需要处方，多可直接在药店买到。许多病人出现严重肝损伤后，才发现问题根源是自作主张吃的中成药，而这些中成药的副作用一栏，标识文字都是“尚不明确”。 近年，针对常见中药何首乌、冬虫夏草等，国家食品药品监督管理总局（下称食药监总局）多次发布通知警示风险。食药监总局虽有话在先，很多患者甚至医务工作者对此并不重视。含有何首乌的药品多为非处方药，可以自行购买，而且还可添加进保健食品以及洗护产品中。很多商家的宣传神化了何首乌的药效，却对其不良反应闭口不谈。 但持续高发的中药肝损害等不良反应事件，对中药安全低毒的传统认知构成巨大挑战，引起社会公众对中药安全性的担忧，也对中医药的现代化、国际化发展产生了很大影响。 总体来说，中药有效性毋庸置疑，但中医药发展的当务之急是中药安全性评价与合理用药。“中医认为‘是药三分毒’，关键在于合理用药。”目前，中药安全性研究的关键科学问题，一方面要科学阐明中药不良反应的客观真实性，另一方面要阐明中药合理制用减毒、避毒的客观性和科学性。 致命何首乌 很多人都对何首乌能“黑发延年”的说法深信不疑。 目前，市场上含有何首乌成分的中成药有长长一串名单：乙肝宁颗粒、三宝胶囊、天麻首乌片、心通口服液、血脂灵片、安神胶囊⋯⋯这些药品具有安神、补血、养肾等一系列功能，何首乌甚至还出现在儿康宁糖浆等儿科用药中。 早在2013年10月，食药监总局首次针对何首乌发出通知，明确肝功能不全者禁用养血生发胶囊、首乌丸、首乌片、首乌延寿片、首乌延寿颗粒五种含何首乌的药品，同时，将这五种含何首乌的药品转为处方药管理。 2014年7月，食药监总局又在《药品不良反应信息通报》中提示，口服何首乌及其成方制剂可能有肝损伤风险，医务人员在使用前应充分了解其用药风险，患者在服药过程中如发现肝生化指标异常或发生可疑不良反应，应立即停药并就医。 并且，食药监总局对保健食品中何首乌的每日用量有严格规定，要求含何首乌的保健食品标注“肝功能不全者、肝病家族史者”为不适宜人群，提醒消费者注意“本品含何首乌，不宜长期超量服用，避免与肝毒性药物同时使用，注意监测肝功能”。 然而，专业代理医疗诉讼的上海海上律师事务所合伙人刘晔律师正在代理这样一起案件：一位32岁的女“海归”，2014年11月，她因失眠多梦，为调理身体到上海一家著名的中医院开了一服膏方。但不到两个月，这位女士因肝功能严重恶化住院，由于病情持续加重，且没有肝移植来源，只坚持了不到一个月，一条年轻的生命就这样离去了。 在患者家属看来，导致病人肝功能恶化的，是膏方中首乌藤所导致的药物性肝损伤。在其就诊医院的病程记录和出院记录中，也都作出了“药物性肝损害”的临床判断，而何首乌是食药监总局多次预警的可能导致肝损伤的中草药。 病人的严重肝损伤，是否来自首乌藤的毒性？首乌藤是否跟何首乌一样，具备导致肝损伤的可能性？开出这服膏方的医生，是否已经了解病人是否适合服用首乌制品？都还有待专业医疗机构的鉴定。 首都医科大学2010级硕士研究生李奇和首都医科大学附属北京友谊医院中药剂科的赵奎君曾经在《国际中医中药杂志》发表论文，总结何首乌的肝毒性引发机制，其直接损伤包括何首乌及相关化学成分可直接破坏肝细胞内质网、线粒体等细胞器，何首乌中所含的化学成分及体内代谢产生的药源性成分（如蒽醌类）等可能对肝脏有一定毒性作用。 此外，何首乌对肝损害还包括间接损伤，即何首乌可能诱导或抑制肝脏中肝药酶的表达，从而增加其他药物毒性，以及免疫性肝损伤，即何首乌及其代谢产物可能与肝内蛋白特异性结合成某种抗原，经巨噬细胞加工后递呈给免疫细胞，引起一系列免疫反应而致肝损害。 解放军302医院全军中医药研究所所长肖小河曾经撰文指出，当前，一些传统不认为有毒性的中药，如何首乌、决明子、大黄、柴胡、淫羊藿等的肝毒性问题逐渐显现，给临床安全性和合理用药带来很大挑战。 据统计，在解放军302医院的药物肝损害病例数据库中，何首乌致肝损害病例数在所有中药中排第一位。近年，国家药品不良反应监测中心收集到的何首乌及其制剂的不良反应报告近万份，其中严重不良反应以肝功能损害为主。并且，该中心的不良反应自发报告系统并不是完全统计，仅有部分何首乌致肝损害的病例报送，未发现或未确诊的肝损害病例的数字可能远大于此。 何首乌致肝损害的问题已引起国内外高度关注，加拿大、英国、澳大利亚等国药品监管部门相继出台了针对何首乌及其制剂进行监管甚至限用的政策。那么，疑似导致上述女“海归”丧命的首乌藤与何首乌是否一样？ 根据《中华人民共和国药典——中药饮片卷》（2010版），何首乌与首乌藤确实属于两类中药，其中何首乌来自于何首乌植物的块茎，分为制首乌和生首乌，首乌藤则来自何首乌植物的藤茎。在功能主治上，何首乌“补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨”，用于血虚萎黄，眩晕耳鸣，须发早白等；而首乌藤养血安神，祛风通络，用于失眠多梦，血虚身痛等。 刘晔发现，许多文献都对何首乌以及首乌藤的化学成分包括肝毒性化学成分进行了深入研究，得出的结论基本相同，也就是两者都含有可能引起肝毒性的化学物质。 肖小河也曾在论文中提到，他们研究的药物肝损伤毒理学指标，对于何首乌不同用药部位——夜交藤，与何首乌近缘的药用植物如大黄、虎杖以及含类似蒽醌成分的中药如番泻叶、决明子、芦荟、茜草等药物可能肝毒性的溯源与诊断亦有重要参考价值。 夜交藤就是首乌藤。但是，患者家属和律师对于首乌藤导致肝损伤，并且涉事医院存在过错的诉求，尚未得到鉴定机构的支持。不管是涉事医院，还是上海市医学会，都是把首乌藤和何首乌看作是两种药物，认为首乌藤与何首乌的毒性无关。 刘晔指出，尽管首乌藤与何首乌在中药药典中分属不同药物，有不同的主治功能，但它们来自同一植物，在肝毒性以及毒性化学成分方面并无不同，在使用不当时，均能引起肝毒性。他告诉财新记者，实际上涉事医院已明知患者有肝损害史，这在患者主诉一栏中有明确记载，患者肯定是不适合用首乌藤治疗的。 有研究表明，何首乌所含蒽醌类成分如大黄素可引起实验动物肝损害，而蒽醌类成分在很多其他中药如大黄、虎杖、决明子、芦荟、番泻叶等中都含有，因此，中药肝毒性的问题波及面非常广。 当前，药源性肝损害已成为临床较常见的、易产生严重后果的药源性疾病。根据解放军302医院病例统计，中药导致的肝损害占临床所有肝损害病例的24.6%，另有47.5%的肝损害病例与中药和西药的联用有关。 也就是说，与中药相关的肝损害病例高达约四分之三，中药肝毒性问题已成为严重影响中药临床用药安全且迫切需要解决的现实性问题。 由于中药的复杂性特点，中药肝损害的临床确诊更加困难，因此肖小河的团队正在研究与中药肝损伤相关的毒理学指标，他们发现了一些与药物肝毒性相关的生物标志物，为临床早期发现和确诊药物肝损害提供客观指标。 持续高发的中药肝损害事件，对中药安全低毒的传统认知构成巨大挑战，同时，对中医药的进一步普及应用也产生了很大影响。 2012年在上海召开的首届“中美肝脏疾病转化医学暨药物性肝损伤国际论坛”上，与会的专家表示，我国是肝病大国，由药物引起的肝损伤是临床常见的致病原因，具有延长住院时间、致残甚至危及生命的风险。 毒性何来？ 纯天然的中药，为什么会有毒？从事天然药物研究的中科院上海药物所研究员俞强告诉财新记者，植物之中的毒性物质，属于植物的次生代谢产物。“用来治疗植物自己的疾病。” 在他看来，因为植物没有免疫系统，对外来微生物没有抵御能力，只能靠这些小分子物质防范天敌和微生物。这些小分子物质，有的产生气味驱赶天敌，有的可以作用于天敌细胞中的某些蛋白。 这些物质可以调节蛋白质活性，作用靶点都是蛋白质，但靶点通常不止一个，因此中药只要有效就有副作用，不能随便吃。俞强表示，一旦调节了蛋白质活性，也许一些正常蛋白质就调节得不正常了。 上海仁济医院消化内科茅益民医生就曾经撰文指出，长期以来，许多百姓认为中药是“安全无毒”的，不会有不良反应，而西药是“有毒”的，很遗憾，这是一个严重的认识误区。 他引述来自韩国和新加坡的报道提示，中草药是在当地引起肝损伤最常见的药物。近年来，中国报道的包括中草药在内的天然药物引起肝损伤的发生率也在不断增加。据他介绍，很多因不明原因转氨酶增高或严重肝损伤而就诊的患者中，仔细询问病史，有相当一部分比例的患者有中药服用史。 目前，明确有肝脏毒性的中药有72种，常见的有吡咯双烷生物碱、石蚕属植物、大黄、雷公藤、决明子、何首乌、鱼胆、乌头等。鉴于中草药本身成分非常复杂，各成分间的相互作用如何也不是很清楚，因此，在服用时应密切监测其对肝脏的损伤。 大黄是四大常用中药之一，被广泛用于肝炎、肾炎、便秘、肥胖症等。但大黄一度因被国外热炒有肝毒性、肾毒性和潜在的致癌性而受到质疑。 常用中药附子中含有的乌头碱也是有毒药物，古法一般用盐水去毒，还有一些能够保持药效并且去毒的独特方法。但是知道古法的人越来越少，许多中医大学教授，也要拜一些老中医为师，学习炮制方法。 “尚不明确”特权 近年频发的中药不良反应事件已引起社会公众对中药安全性的担忧。 2008年，食药监总局发布了警惕中成药壮骨关节丸引起的肝损害的通报，指出作为一种治疗退行性骨关节病常用中药口服复方制剂，涉及的病例报告数量呈增长趋势。 2001年11月至2008年5月27日，国家中心病例报告数据库共收到相关病例报告158例，不良反应表现主要为：皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃痛、血压升高、肝功能异常，其中表现为肝损害的47例（30.4%）。 现代中药药理学毒理研究提示，壮骨关节丸中已发现至少两种成分可造成实验动物的肝损害。 药方中的独活含有佛手柑内酯、欧芹酚甲醚、欧芹属乙素、异补骨脂素和花椒毒素等，而该方剂中另一味药淫羊藿可造成肝脏脂肪变性。不过，该通报也指出，单一成分的药理研究结果不能等同于方剂的作用，壮骨关节丸与肝损害的关联性较为明确，但发生机制尚待进一步研究。 虽然没有吃壮骨关节丸，但上海一位患者却疑似因服用另一种含有淫羊藿的中成药（XX骨bao）造成药物性肝损伤。 在临床上，药物性肝病是一种排除性诊断，主要由肝病医生依靠药物不良反应数据库，根据既往的知识积累来辅助诊断。现已明确超过900种化学药可以导致药物性肝病。很多化学药说明书清晰告知了肝损伤风险，但是由于中药的广泛应用而毒理研究缺失，让由中药引起的肝损伤更加难以排查出来。 这种壮骨中成药的主要成分包括淫羊藿、续断、丹参、知母、补骨脂、地黄。其中淫羊藿就是壮骨关节丸中可能导致肝损伤的成分，但该药物不良反应和禁忌一栏，都标识着“尚不明确”。其他许多含有何首乌成分的中成药，药物说明书上的标注也是“不良反应尚不明确”。 “尚不明确”可以说是许多中成药的特权。稍微有些医药常识的人都知道，一种药物不仅需要标识药效，也要标识副作用和禁忌人群。如果不明确，也就是没有做过完整的临床试验，在许多国家是难以作为药物上市的。 中成药如何获得这种特权？财新记者查询食药监总局的有关规定发现，2008年新修订的《药品注册管理办法》发布时，同时发布了《中药注册管理补充规定》，其中就增加了“来源于古代经典名方的中药复方制剂”的分类。 符合这类要求的复方，是经过长期临床应用、疗效确切、具有明显特色和优势的古代经典名方，不再要求进行化学药品采用的以动物试验证明药效的评价模式，也不再要求进行临床研究。当时食药监总局举办的新闻发布会上，与会专家指出，这是为了继承传统，突出中医药特色。 根据食药监总局对中药说明书的规定，“中药说明书应实事求是地详细列出该药品不良反应，并按不良反应的严重程度、发生频率或症状的系统性列出。尚不清楚有无不良反应的，可在该项下以‘尚不明确’来表述。” 在一系列规定的保驾护航下，大量中成药在药代动力学不明、药理毒性不明、禁忌不明、不良反应不明的情况下包装上市，助长了中草药肝病风险，不少医生开出中成药处方时，也未曾叮嘱服用中草药时注意检查肝功能。 中国医科大学老年病研究所的俞培忠教授就表示，中药量太大、太杂，其副作用只能临床发现，如果涉及问题比较大，可能停用、召回，但如果只是个例的话，监管部门就不会说什么。 关注本公号，输入关键词“马兜铃酸”，可得到含有马兜铃酸毒素的中草药名单 |
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