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边缘叶脑炎(limbic encephalitis，LE)是发生于大脑边缘系统的临床症候群。特别是自身免疫介导性LE，临床上常呈亚急性起病，常常表现为近事遗忘、定向力障碍，也可出现精神行为异常，并常有癫痫发作等症状；有时难与病毒性脑炎、桥本脑病等相鉴别。很多新发病毒性脑炎往往查不出相关明确的病原学依据[1]，所以，更容易与自身免疫性LE相混淆。因此，需更全面地了解LE，掌握其相关特点，重视其诊断。 一、把握LE的定义、病因及临床表现 LE是指大脑边缘系统所发生的炎症或脑病。边缘叶系统包括杏仁核、海马结构、海马旁回及内嗅区、齿状回、穹窿、乳头体、下丘脑和扣带回等结构。边缘叶系统功能与认知、情感及自主神经功能调节有关。因此，当发生LE时可表现为记忆力减退、定向力障碍，情绪改变(如淡漠或躁狂)，还可表现为谵妄及睡眠障碍，有的出现痫样发作等。此外，还有一些可表现为锥体外系症状。患者通常为亚急性起病，主要是在发作前数月渐渐出现认知功能减低，往往不被注意。部分患者通常表现为抑郁或幻觉，这可能被误诊为精神疾病[2]。有的病情可迅速发展，严重者有意识障碍，甚至昏迷等表现。 LE最早由Corsellis提出，是指与肿瘤相关性疾病，又称为副肿瘤性LE。但随着临床研究深入，目前LE的病因主要分为感染性、自身免疫性(自身抗体介导)和自身免疫疾病伴随的边缘性脑炎[3]。前者一般为病毒感染所致。很多病毒均可引起LE，如单纯疱疹病毒、流感病毒、轮状病毒等，通常为病毒直接侵入大脑所致病理损伤而引起的临床表现。脑实质病灶内可见到病毒包涵体。由于目前检测水平有限，还有一些病毒或未知病毒不能被检测出来。自身免疫性LE可以是副肿瘤性的或者是非副肿瘤性的(特发性)，病理组织学检查均可见颞叶深部或边缘叶内有炎性细胞浸润，主要在血管周围有淋巴细胞浸润、神经元脱失和反应性胶质细胞增生。自身免疫疾病伴随的边缘性脑炎包括桥本脑病、红斑狼疮性脑病等。有的日本学者认为除了上述3种病因外，还有药物相关性LE及妊娠期LE 2种情况。 二、感染性LE的诊断与治疗 大多数感染性LE容易诊断，实际上也是病毒性脑炎。临床上可根据其不同病毒感染后典型的临床、神经影像学表现以及相应血清或脑脊液病毒抗体的检测结果进行诊断。但随着病毒的变异以及新发病毒的不断出现，临床上有一些感染性LE难以通过现有检测手段进行诊断。而且这些病因不清的病毒感染其临床表现也不典型，影像改变不明显，容易被误诊[4]。李长清等[5]总结的15例精神症状突出的不典型病毒性脑炎患者，临床多以精神症状起病，6例出现谵妄；脑脊液病毒学及其他病原体检测未见异常；曾诊为精神分裂症(8例)及抑郁症(2例)。后经过长时间的抗病毒治疗(最短3周，最长达14周)均获得了近期及远期的临床痊愈。这些患者的临床表现起初是以意识清晰度下降、谵妄为主的精神症状，也就是LE的表现为主，给临床诊断带来了极大困难，导致相当一部分患者被各大医院的神经科医生误诊为精神疾病而转送至精神病院或精神心理专科，因此，对表现不典型的病毒感染性LE的诊断仍有待提高。而不应单纯依赖这些患者的临床实验室检查(如血清病毒学)、脑MRI、脑电图等进行诊断，重点是要记住LE会出现认知能力下降，尤其是近记忆力迅速减退或障碍这一关键点，与原发的精神疾病相鉴别。此外，对于病毒感染性LE的抗病毒治疗应该首选阿昔洛韦，而不是更昔洛韦。而且抗病毒治疗要坚持4周以上，少数可能8周以上才能有效。如果抗病毒的时间不够，有的患者病情再次反复，临床症候更加严重。对于病毒所致LE是否可以加用激素或者应用其他免疫治疗，如免疫球蛋白等，尚无指导意见。 三、自身免疫性LE的临床诊断、鉴别与治疗 不论是副肿瘤性的或者是非副肿瘤性(特发性)的自身免疫性LE，其临床表现均相似，但若有前期流感样症状似乎更支持非副肿瘤性LE，如有吸烟史、体重减轻等则支持副肿瘤性LE[2]。 副肿瘤性LE常有边缘系统症状之外的体征，可表现为副肿瘤性脑脊髓炎。通常与小细胞肺癌相关。在副肿瘤综合征患者中有2/3在确诊肿瘤之前出现神经系统症状。所有的LE患者都应进行肿瘤筛查，首选氟代脱氧葡萄糖(FDG)–PET/CT扫描。笔者曾遇到数例副肿瘤性LE患者[6]，其中1例女性65岁患者因'进行性双下肢麻木乏力半年，反应迟钝伴精神症状1个月'入院，脑部表现完全符合LE。其全身FDG–PET/CT扫描可见大脑(图1)、颈髓(图2)均显示副肿瘤性脑脊髓炎的高代谢表现，并发现肺癌病灶。张祥等[7]的研究还发现抗N–甲基–D–天冬氨酸(NMDA)受体脑炎患者在疾病不同时期的脑18F–FDG PET/CT显像表现为18F–FDG由增高到减低的过程，可能累及部位主要有额颞枕顶叶皮质、基底节及小脑，以左侧大脑半球及右侧小脑为主，在实践中应注意观察这些特点影像。此外，对副肿瘤性LE也需要行颈胸腹的CT检查，男性尤其应该注意睾丸检查。副肿瘤性LE的确诊需要具备临床表现、边缘系统受累的形态学证据、抗体检测阳性及起病后5年内发现肿瘤等条件[8]。 图1，2 女性副肿瘤性边缘叶脑炎患者行18氟–氟代脱氧葡萄糖–PET/CT示双侧丘脑及纹状体葡萄糖代谢高信号(图1，融合图)以及C3～C6的颈髓条状葡萄糖代谢异常信号(图2，融合图) 自身免疫性LE的抗体介导，主要针对两大类抗原：神经元抗原(细胞质抗原)和细胞表面抗原。神经元抗原通常被称为'肿瘤神经性抗原'(onconeural antigens)[9]。它包括：(1)副肿瘤相关神经肿瘤抗原：Hu、Yo、Ri、Ma2(睾丸癌)、CV2/CRMP5(胸腺瘤)、amphiphysin(乳腺癌)；(2)恶性肿瘤相关神经肿瘤抗原：小细胞肺癌表达的ZIC和SOX; (3)中枢神经系统症状相关非副肿瘤抗原：谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)抗体GAD65(提示非副肿瘤性僵人综合征)、AK5、Homer3。CV2抗体阳性的患者可以出现舞蹈症，Ma2抗体阳性的患者可以出现间脑炎。曾报告副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration)可与包括Yo、 Ri、Ma2、Hu和mGLuR1等在内的9种不同的神经元抗原抗体相关，患者常常出现共济失调、复视、眼球震颤及眩晕。本期关鸿志等[10]报道的6例副肿瘤性小脑变性患者Yo抗体均阳性，且4例存在卵巢癌，相对少见，值得关注。 细胞表面抗原包括NMDA受体、电压门控钾离子通道、α–氨基–3–羟基–5–甲基–4–异唑丙酸受体(VGKC)、GABA受体、富亮氨酸胶质瘤失活基因1(LGI1)蛋白和接触素相关蛋白2等[2]。NMDA受体相关LE可能表现为癫痫发作、不自主运动、精神症状和运动障碍，必须关注其与年轻女性卵巢畸胎瘤的关系。VGKC抗体阳性的LE表现为低钠血症、不自主运动、癫痫发作和记忆力减退。该病不常与肿瘤相关且预后良好，少数约30%的VGKC抗体相关脑炎患者存在潜在肿瘤，最常见的为小细胞肺癌和胸腺瘤[11]。此外，VGKC与神经性肌强直和Morvan综合征相关。LGI1抗体阳性的LE是一种罕见的神经系统疾病，此类疾病可表现为亚急性进展起病及面–臂肌张力障碍的癫痫发作(伴有'鬼脸样'面部痉挛及反常的上臂抖动，症状持续约几分钟)，累及颞叶内侧区域，导致患者出现记忆力下降和癫痫发作。本期刘萍等[12]报道的LGI1抗体阳性LE详细地介绍了本病的特点。 血清和(或)脑脊液中检测到上述自身免疫相关抗体有助于诊断自身免疫性LE。但即便未检测出肿瘤神经抗体也不能排除副肿瘤性LE(血清阴性的LE)，因为还有一些新的抗体还不能被传统的免疫组织化学染色识别。这些抗体是细胞毒T细胞介导的针对胞内神经元抗原和膜表面抗原的抗体[11]。 此外，脑脊液中若淋巴细胞增多，蛋白升高，寡克隆区带阳性对支持诊断提供参考依据。MRI在T2WI和FLAIR像(此像位更加敏感)可见颞叶内侧高信号。往往脑电图可能会出现局灶性或广泛性慢波异常或癫痫样放电表现。有的即使MRI是正常的，但FDG–PET/CT也可检测到颞叶海马代谢亢进[9]。 皮质激素、静脉滴注免疫球蛋白或血浆置换治疗自身免疫LE可能有效[9]。但需要与单纯疱疹性脑炎相鉴别。目前通常采用皮质激素、静脉滴注免疫球蛋白或血浆置换治疗可降低VGKC、CRMP5或NMDA受体免疫介导的LE抗体水平，能够缓解LE病情。也有一些报道称可使用利妥昔单抗、环磷酰胺和硫唑嘌呤治疗[2]。对于血清特异性抗体阴性的LE，有时临床上为了控制症状，挽救生命，也可尝试上述方法[11]。 自身免疫性LE的鉴别诊断首先要除外自身免疫疾病所伴随的LE，如桥本脑病、红斑狼疮性脑病、白塞病、干燥综合征等。这些自身免疫疾病可通过相应的抗体检测得到明确诊断，每种疾病都有其相应的临床及影像特点[13]。其次，应对自身免疫性LE与非LE的中枢神经系统感染进行鉴别，尤其是病毒性脑炎，这有时也是最难的。第三，还应注意与中毒性脑病、化疗药物引起的脑病、营养缺乏性脑病、酒精戒断综合征等相鉴别。第四，需要与中枢神经系统脱髓鞘病，如累及近海马皮质的多发性硬化、视神经脊髓炎等相鉴别，这两者可通过某些临床及影像特征性表现，以及实验室检查来辅助确诊(如检测水通道蛋白4抗体、寡克隆区带阳性)。 总之，随着对LE认识的不断增加，对其不同病因所致LE的不同表现有了更多的了解，应当结合现代免疫抗体检测技术，尽早进行定性诊断，及早发现，及早治疗，从而不断提高对自身免疫LE的诊断与鉴别诊断能力。 |
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