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PatriciaA. Oneal GeraldineP. Schechter Griffin P. Rodgers JefferyL. Miller 叶向军、龚旭波译 卢兴国审校
一、概要 许多疾病都有溶血的临床特征。血红蛋白病和免疫介导的溶血最为常见。极罕见的遗传性或获得性疾病也可能直接或间接导致红细胞破坏增加。理解导致溶血的机制有助于诊断、预后和考虑最适当的治疗方法。在当今后基因组时代，正在追踪遗传性溶血综合征患者基因型和表型之间的相关性。这些以基因为基础的发现正在转化为预测机制特异性疗法中新的临床工具。 溶血性贫血的定义是，由于在循环血液中红细胞加速破坏而使其水平下降的贫血。所有循环红细胞受生理应力的影响，如血流内湍流、内皮损伤以及与年龄相关分解代谢的变化。通常情况下，受损红细胞（RBC） 由单核巨噬细胞清除。在溶血综合征中，由单核巨噬细胞系统清除的红细胞可增加（血管外溶血）或者细胞可能在循环内溶解（血管内溶血）。因此，红细胞生存时间通常缩短至100天以下（正常约为120天）。当过多的红细胞被破坏时，氧输送到组织受损。组织缺氧导致红细胞生成素释放增多，这标志着骨髓产生更多的红细胞。 溶血性贫血的一个标记是外周血中不成熟红细胞（网织红细胞）数量增多。在轻度的溶血中，红细胞生成可以充分代偿细胞的破坏，并尽量减少贫血。另外，溶血并有潜在造血缺陷的患者中可出现无网织红细胞增多的明显贫血。因此，怀疑溶血的评估需要考虑溶血本身以及骨髓的代偿能力。诊断策略通常始于寻找引起溶血的常见原因进而考虑罕见的病因。诊断的检查范围应遵循溶血的程度和可用的治疗选项。根据掌握的信息，执业医师应能给怀疑溶血的患者制定一个临床方法、鉴别诊断和治疗方案。
二、病因与鉴别诊断 疾病原因的分组有助于溶血的鉴别诊断。如图1所示，溶血由内在或外在的红细胞病理引起。内在缺陷引起的溶血可基于血红蛋白、膜或酶的因素进一步分类。患者的免疫状态或传染性病原体可导致无内在缺陷性溶血。其他化学或物理特征的环境也会导致红细胞溶血。根据这些类别列出了一个更完整的鉴别表（表1）。 图1 溶血的内在和外在原因
内在原因引起的溶血大多数是遗传性的，而外在原因的溶血通常是获得性的。在某些情况下，如阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）或葡萄糖-6磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症内，可能是在和外在因素共同参与溶血的发生。对溶血主要部位（血管内与血管外）的考虑有助于确定红细胞破坏的起因。 鉴别诊断中，应重视与典型溶血症状部分相似的疾病或事件。实验室评估可能正常或单项异常，比如血红蛋白、网织红细胞绝对计数或间接胆红素。例如，急性出血事件后代偿性网织红细胞增多可能被误认为溶血的证据。在无其他临床或实验室异常的情况下，人为的网织红细胞增多可能是由于自动血细胞计数仪故障的结果。脾功能亢进可能与红细胞清除增加和贫血相关，但是在无脾患者中见到异常红细胞形态通常与溶血无关。最后，慢性特发性高未结合胆红素血症（Gilbert病）患者被送到血液科处理以排除溶血的并非少见。
三、怀疑溶血患者的临床处理 与大多数疾病一样，溶血的处理涉及到一个由临床医生判断和技能指导下的临床与实验室相结合的方法（图2）。 图2 溶血性贫血的临床处理 LDH为乳酸脱氢酶，PNH为阵发性睡眠性血红蛋白尿，RBC为红细胞
所有不明原因贫血的患者应怀疑轻度或慢性溶血。详细的病史和身体检查是评估每个患者的基础。 ●发病或持续时间（遗传性与获得性） 2．查体 进行实验室评估可证实可疑诊断，并帮助深刻理解潜在的机制，还可对治疗反应作出预测。全血细胞计数（CBC）通常证实贫血的诊断。网织红细胞增高使红细胞平均体积（MCV）和红细胞分布宽度（RDW）增加。在评估所有怀疑溶血患者中的关键性试验是网织红细胞计数。除非红细胞生成受到抑制，溶血会出现越来越多的网织红细胞。溶血伴随的快速红细胞生成也造成了伴中央苍白区缩小且大的多染性网织红细胞释放入循环，这被称为左移细胞（shift cells）。网织红细胞也可以通过RNA含量来鉴定，所以自动化检测细胞仪检查细胞RNA较人工检测方法准确。新生儿网织红细胞正常值范围2.5％~6.5％，出生第二周百分比下降到至2％以下。在没有贫血的情况下，成人网织红细胞占循环红细胞的0.5％~1.5％，与正常成人每天更新1％的红细胞量相一致。通常在有溶血的状态中，检测的网织红细胞百分比高于正常范围，是由于红细胞生成增加的结果。然而，在贫血情况下，未校正的网织红细胞百分比，可能也反映了应激网织红细胞的生存延长和较低循环红细胞总数的情况。因此，网织红细胞绝对计数比未校正的网织红细胞百分比能更准确地测量造血的代偿反应。 网织红细胞绝对计数（ARC）=网织红细胞百分比/100 ×RBC计数/ L 正常ARC介于25和75×109/L之间。溶血患者中，ARC通常上升至100×109/L以上。如果是急性溶血，网织红细胞上升可能会延缓。 虽然确定并不复杂的溶血病因一般无需骨髓检查，但是绝不能忽视外周血涂片检查。这一简单的检测快速而且价格低廉，并能提供关于溶血机制的重要线索（表2）。 四、治疗概要 溶血性贫血的治疗方案取决于红细胞破坏的潜在原因、贫血程度和患者的心肺功能。 外在原因引起的溶血性贫血，治疗计划往往在诊断时就已明确。免疫介导的溶血可予注射人血免疫球蛋白，皮质激素或其他免疫抑制疗法。除非特殊情况，应避免输血疗法（红细胞悬液）。严重的贫血影响到心肺功能时，即使供者细胞不完全相容也不应该阻止输注红细胞。罕见情况下，涉及输血医学的部门应鉴定出可提供最匹配的血液，并且输血过程应密切监测。感染者用抗菌药物治疗。血栓性血小板减少性紫癜建议血浆置换治疗，免疫或G6PD介导的溶血应中止或避免相关药物。监测尿血红蛋白和含铁血黄素水平可测定血管内溶血治疗的反应。 溶血的内在原因通常是遗传性的。患者在婴儿期或儿童期发病，并且导致慢性溶血。这些病例的预后和治疗复杂，因为溶血可随时间而改变。尽管在分子水平上定义这些遗传疾病有相当大的进展，但是仍缺乏特异的治疗方法。首要探讨的问题是治疗是否必要。慢性溶血可能只需要每年一次的全血细胞计数、绝对网织红细胞计数和血涂片检查的临床评估，以确定患者是否能够维持适当的红细胞生成水平。这些患者中微小病毒感染可因为红细胞生成突然减少而引发贫血急剧恶化。所有慢性溶血患者均应给予叶酸治疗（每天1mg），因为红细胞加速生成使该维生素被大量消耗。不同患者应制定相应的输血治疗方案，并应预计到铁超负荷的情况。即使在不输血的情况下，铁超负荷可导致无效红细胞生成。增多的亚铁血红素代谢会引起色素性胆结石。 严重溶血而危及生命的贫血患者应给予如脾切除或骨髓移植等治疗。如上所述，遗传性口形红细胞增多综合征患者不应考虑脾切除术。其他膜缺陷原因造成严重溶血时，有脾切除术的指征。儿童患者中，如果可能，应推迟到6岁后再做脾切除术，可减少败血症的危险性。一般来说，脾切除术的风险必须与终身输血进行比较。脾切除后，特别要注意弥补原先脾功能的作用。如脾负责清除诸如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌等荚膜内的细菌，现在联合使用肺炎球菌多糖免疫接种和早期经验性抗生素治疗为脾切除术后患者提供了高水平的保护。据估计，在全脾切除患者中败血症可导致40％~50％的死亡率，其中地中海贫血和镰状细胞综合征儿童死亡的风险最高。因此必须告知患者无脾状态下感染危险性增大且可危及生命。
五、结语 各种遗传性和获得性疾病都可表现为溶血。鉴别诊断对治疗方案中有所帮助，而且应该以内在或外在原因方面鉴别红细胞的破坏。应继续仔细寻找溶血原因，因为治疗方案可以截然不同。当不能找到常见的溶血原因时，应该寻找深层的酶或膜缺陷原因。 所有溶血病例的临床严重性取决于红细胞的破坏速度和机体产生新生红细胞的代偿能力。疾病可以从轻微和无明显症状到症状显著的严重溶血，如果不及时治疗甚至可以导致死亡。因此，每个治疗方案的设计应针对疾病的严重程度以及溶血的原因。
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