ASCO晚期非小细胞摘要编译系列之一

1、STK11/LKB1基因突变使得PD-L1阳性表达的非小细胞肺癌对免疫药物耐药

之前有报道STK11/LBK1基因突变则会让肿瘤细胞PD-L1表达低，在KRAS突变的肺腺癌中对PD-1药物耐药。

2018年ASCO会议室报道了即便是PD-L1表达阳性的非鳞状非小细胞肺癌（表达大于1%），如果STK11/LBK1基因突变，则患者使用PD-1或PD-L1药物的治疗应答率是0，中位无进展生存时间和总生存时间为1.7个月和11.1个月，而STK11/LBK1基因完整则治疗应答率是34.5%，中位无进展生存时间和总生存时间为19.3个月和26.5个月。

研究者提议将STK11/LBK1基因突变状态纳入PD-1类免疫药物疗效预判标志物范畴，与TMB和MSI、PD-L1表达一起来预判免疫治疗的疗效。

2、RET基因重排的肺癌对免疫治疗的应答

RET基因重排的非小细胞肺癌可以使用靶向药物卡博替尼和凡德他尼，化疗则是培美曲塞为基础的化疗，这些都是证明有效果的。

今年的ASCO会议报道RET基因重排的非小细胞肺癌患者，尽管有PD-L1表达阳性的病人，但是平均TMB仅为3.3Mt/Mb，低于未经治疗的非小细胞肺癌的平均值5.7Mt/Mb。

74名RET基因重排的病人中，12名接受了PD-1或PD-L1药物，1名病人接受了2种药物。

免疫治疗的中位时间为1.4个月，PD-L1阳性和高TMB的病人的疗效也没见增强。接受免疫治疗和没有接受免疫治疗的病人总生存时间没有差异，分别是18.2个月和17.9个月。因此这部分病人建议靶向和化疗为首要考虑。

 

3、KEYNOTE-021研究：培美曲塞与卡铂联合派姆单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的2年总生存率更新

该研究属于临床I/II期，入组123名病人，在EGFR和ALK没有突变的晚期非鳞状非小细胞患者中首次治疗就使用化疗联合PD-1，也就是培美曲塞与卡铂联合派姆单抗，对照组是培美曲塞和卡铂的化疗。

2018年ASCO更新了2年的随访结果。

化疗联合PD-1的治疗应答率率是57%，而化疗的治疗应答率是30%。化疗的中位无进展生存时间是9.3个月，而添加了PD-1的中位无进展生存时间是24个月，获得了显著改善。

化疗组的中位总生存时间是21.1个月，而PD-1联合化疗的中位总生存时间尚未达到。化疗组病人超过2年的比例是48%，而化疗联合PD-1的2年生存比例是67%，死亡风险下降了一半。

4、KEYNOTE-001研究：PD-1的派姆单抗治疗晚期非小细胞肺癌4年总生存率

该研究评估PD-1药物派姆单抗单药治疗晚期非小细胞肺癌，今年更新了4年的随访数据。

研究包含550名病人，从未接受其他治疗措施的病人是101名，接受其他治疗但病情进展的病人是449名。中位随访的时间是46.5个月。

首次治疗的病人的治疗应答率和总生存时间分别是41.6%和22.3个月。经过其他治疗但进展病人的接受派姆单抗治疗应答率和总生存时间分别是22.9%和10.5个月。

两组病人生存时间超过4年的比例分别是27.2%和16.4%，中位总生存期分别是42个月和36个月。如果病人PD-L1表达水平高，则治疗获益也相对较好。

5、低剂量厄洛替尼治疗年长体弱EGFR阳性非小细胞肺癌病人有效

厄洛替尼也就是特罗凯，标准剂量是150毫克，但是年长体弱病人不一定可以耐受其副作用。

今年的ASCO会议报道了三分之一剂量，也就是每天服用50毫克特罗凯仍然具有良好效果。80名入组病人都是EGFR基因突变，平均年龄是80岁，之前未经过化疗，首次给药每天50毫克的特罗凯，4周后增加剂量。

确定的治疗应答率是60%，疾病控制率为86.3%，中位无进展生存时间9.2个月，中位总生存时间和生存超过1年的比例分别是26.3个月和68.9%。这无疑是一个非常好的信息。

6、抗血管生成药物阿帕替尼联合易瑞沙治疗EGFR阳性肺癌患者

这是一项具有安慰剂对照的随机双盲III期临床研究，入组病人都是EGFR阳性突变但是未经其他治疗措施治疗过，阿帕替尼是恒瑞的抗VEGFR2的靶向药物。

阿帕替尼联合易瑞沙的一期临床具有较好的耐受性，无进展生存时间超过了14个月。之前有报道特罗凯联合贝伐单抗的中位无进展生存时间为16个月，而单药特罗凯的无进展生存时间仅为9.7个月。

这项研究预计将会入组310名病人，预计阿帕替尼联合易瑞沙可以达到中位无进展生存时间15个月，而安慰剂和易瑞沙可能是10个月，后续研究数据将会验证这5个月的改善。

 

7、通过五种肿瘤标志物的整合高效预判非小细胞肺癌进展

人工智能和机器学习也是大热门，在今年的ASCO会议上，通过对血液的5种肿瘤标志物，CEA、CA125、CA15-3、CA19-9和NSE来综合判断肺癌患者是否在发生病情进展，并通过人工智能的方式训练算法PrediCare。

167名可评估的非小细胞肺癌患者，随访时间101天，结果这一算法功能强大，灵敏度达到了66%，准确预测了165次病情进展中的109次。特异性是91%，也就是165次预判中出现了15次的误判。

如果这一技术可以继续优化，无疑将会大大让患者受益。

 

8、AXL抑制剂BGB324联合多西紫杉醇治疗晚期肺癌显示疗效

AXL是一种在多种肿瘤以及免疫细胞表面表达的蛋白质，调节了细胞增殖和免疫抑制，过量表达AXK蛋白是非小细胞肺癌患者耐药和预后不良的因素。

Bemcentinib也就是BGB324是一种口服的AXL药物，临床试验中的11名患者使用BGB324联合多西紫杉醇，7名可评估的患者中2名病人病灶显著缩小达到了部分应答，2名患者的病情稳定，疾病控制率为58%。

 

9、国产PD-1药物SHR-1210联合抗血管生成药物阿帕替尼治疗肺癌

SHR-1210是恒瑞的在研PD-1药物，阿帕替尼也是该公司的抗血管生成的靶向药物。27名接受2种以上治疗措施但病情进展的非小细胞肺癌患者参加了这一实验，使用SHR-1210和阿帕替尼的联合治疗。

23名患者是EGFR阳性突变，治疗中因副作用而调整了阿帕替尼用量。17名患者被纳入疗效分析，总体治疗应答率为41.2%，疾病控制率为94.1%，平均无进展生存时间为24周。

两种药物联合的副作用可控，且具有较好的控制效果。

 

10、EGFR阳性突变但未经靶向药物治疗肺癌使用PD-1药物效果欠佳

EGFR阳性突变的病人往往被排除在免疫治疗之外，那么究竟PD-1药物在EGFR突变的病人情况如何呢？

如果PD-L1是高表达的情况下，而且之前从未接受过靶向药物治疗，会不会使用PD-1效果好。

2018年的ASCO会议的一项II期临床给出了让人失望的答案。原本计划入组25名患者，由于缺乏疗效在11名患者之后就终止了试验。

82%的病人没有经过其他治疗措施治疗，64%的病人是EGFR敏感突变，73%病人的PD-L1表达大于50%，但是仅有一个病人出现了治疗应答，有效率仅为9%，但就这么1个有效的病人在后续分析发现EGFR检测结果是错的，也就是总体有效率是0。即派姆单抗在EGFR基因突变阳性，且PD-L1高表达的非小细胞肺癌病人哪里缺乏疗效，这部分病人首选靶向治疗。