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摘自<<中华临床医学杂志>> 2006,2(6):619-622. 作者:刘湘源 痛风是尿酸钠从超饱和的细胞外液沉积至关节、滑膜或其他组织和器官引起的临床综合征，包括关节炎、痛风石、尿酸性肾结石和痛风性肾病。难治性痛风石性痛风是急性痛风性关节炎反复发作数年后所造成的，多表现为慢性、多发性、破坏性关节炎伴痛风石形成和(或)尿酸性肾结石。这类患者随痛风患病率的增高和发病低龄化而不断增多，且病情较重，对现有药物疗效差或不耐受，治疗难度大，故如何有效治疗是风湿病医师所面临的重大课题。 一、有效控制血尿酸水平 难治性痛风石痛风的生化基础是高尿酸血症，故治疗的关键是有效控制血尿酸水平，其控制目标值为<356μmol/ L (<6.0 mg/dl)。除去除引起高尿酸血症原因、坚持低嘌呤饮食、忌酒(尤其是啤酒)和改变不健康生活方式外，还应行连续、长期、甚至终生的降尿酸治疗，以预防尿酸盐进一步沉积引起关节及器官损害，并促进已沉积的尿酸盐晶体溶解。 1．传统降尿酸药 传统降尿酸药物中，适于难治性痛风石痛风治疗的药物主要为通过抑制黄嘌呤氧化酶而使尿酸生成减少的别嘌醇，而另一类促进尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴马龙多因患者存在大量痛风石或较严重的肾功能不全(肌酐清除率<50 ml/min)而不适于使用。 别嘌醇有效剂量范围为50-300mg/d，常规从小剂量（0.1g, 1次/日），每2周递增0.1g/d，直至0.1g，3次/日，维持量不超过0.6g/d，剂量需根据血尿酸水平进行调整。对于有肾功能不全者，剂量应相应降低，如肌酐清除率为60-89 ml/min、30-59 ml/min和10-29 ml/min，应分别调整为200 mg/d、100 mg/d和50-100 mg/d。而肌酐清除率< 10 ml/min者，使用需很谨慎。注意避免与硫唑嘌呤一起使用。 10%~15%的别嘌醇使用者可出现过敏性皮疹和药物热，0.4%的患者可出现致命过敏反应如毒性上皮溶解坏死和剥脱性皮炎等，其他不良反应包括胃肠反应、骨髓抑制和肝功损害等。轻度皮肤超敏反应者，可行脱敏疗法。 2．新型降尿酸药 不少患者对别嘌醇过敏、无效或不能耐受。近年来，已有多种新型降尿酸药陆续上市，为难治性痛风石痛风患者带来了福音。 （1）非布索坦（Febuxostat）：这是一种特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂。与别嘌醇相比，非布索坦阻止痛风发作的疗效及药物不良反应的发生率相似，但抑制尿酸生成强度更高。研究显示，非布索坦能在2周内明显降低尿酸水平，近60％的患者能在3个月内达到治疗目标，即血尿酸水平降到6mg/dl。其使用方法为，每日1次，每次80mg 或120mg口服。该药主要通过肝脏代谢，不依赖肾排出，故不适合于肝功能损害者，而对轻中度肾功能不全者安全有效。最常见的副作用是肝功能异常、腹泻、头痛、恶心、呕吐、腹痛、头晕、关节痛和肌肉骨胳症状。 （2）尿酸氧化酶：主要有拉布立酶(rasburicase) 和聚乙二醇尿酸酶(PEG-uricase)两种，能分解尿酸成为易于分泌排出的尿囊素，有效降低血尿酸水平。人类因缺乏功能性尿酸酶而易发生痛风。拉布立酶是一种重组的黄曲霉菌尿酸酶。Richette等报道，10例患者经拉布立酶0.20 mg/kg/月静注治疗6个月后，平均血尿酸从治疗前的（612.6±162.4）mmol/l降至（341.2 ±91.8）mmol/l，且2例患者的痛风石缩小。另有研究证实，拉布立酶可替代别嘌醇应用于肾功能衰竭者。不过，拉布立酶的抗原性较强，长期使用易致过敏，从而限制了长期应用。 聚乙二醇尿酸酶的抗原性较低，对聚乙二醇尿酸酶进行的I期临床试验发现，每2-4周静脉注射1次，每次4-12mg，能使患者的血尿酸控制在6mg/dl以下。血尿酸水平降低速度快，静脉注射24-72h后即可降至正常以下。不过有部分患者产生抗聚乙二醇-尿酸酶的IgG 抗体（多为IgG2型和特异针对聚乙二醇），使得聚乙二醇尿酸酶清除加快，作用时间缩短，短期内未见过敏反应。为期12周的Ⅱ期临床试验也证实该药可明显而持续地降低血尿酸，目前正在进行两项III 期临床实验。 尿酸氧化酶制剂的主要不良反应是发热、贫血及过敏等，长期使用的危险性和益处仍需进一步评价。有人认为这类药可能适于短期用以快速降低尿酸贮存池（诱导缓解期），而长期的维持治疗最好换为其他降尿酸药 。 以上传统和新型的降尿酸药物普遍易诱发痛风的发作，尤其是后者诱发比率更高。如尽管预防性使用秋水仙碱(0.6 mg，每日1-2次)或非甾类抗炎药，仍分别有约70％的拉布立酶使用者和80%（8/10）的非布索坦使用者出现痛风发作，这种危险性至少在开始治疗的头1年内是明显增高的，这也是临床医生所要面对和解决的问题。 3. 兼有治疗合并症的降尿酸药 氯沙坦和氨氯地平兼有降尿酸和降压药作用，对于有高血压的痛风石痛风患者可考虑使用。由于其作用较弱，常与其他降尿酸药联用。 非诺贝特（Fenofibrate）兼有降尿酸和降血脂作用，对于同时有高血脂的痛风石痛风患者可选择使用。据Feher等报道，经用别嘌醇300~900 mg/d治疗3个月以上疗效不佳的10例男性痛风石性痛风患者，加用非诺贝特200mg/d治疗3周后，血尿酸较前明显降低（较前降低19%，P=0.004)，尿酸清除率较前增高36%，胆固醇和甘油三酯水平也有下降，不过停药3周后血尿酸又有反弹。 二、有效控制症状的发作 1．减少诱发因素 关节内痛风晶体表面有一层保护性蛋白外衣（含IgG、补体成分和脂蛋白），当手术、麻醉、严重内科病、饥饿诱导的体重下降及狂饮酒等均可导致静止的晶体表面上的保护性蛋白外衣脱落，或使关节内痛风石破裂暴露出新的表面而诱发发作。同样，血尿酸水平的增高如肾功不全和使用利尿剂等也可导致新的晶体形成，出现痛风的发作，因此，教育患者避免诱发因素很重要。 2．控制急性发作 非甾类抗炎药或激素是控制急性发作的一线药，选前者还是后者主要根据患者所合并的疾病。任何非甾类抗炎药均有效。吲哚美辛是第一个应用于痛风治疗的非甾类抗炎药，其他有效的药物包括双氯芬酸、美洛昔康、洛索洛芬、萘普生和舒林酸等。使用越早，越能有效控制症状，发作的头1-2天应予最大量，症状得到一定缓解后迅速减至常规量，疗程4-10天。但对于无明显间歇期或正在使用强力降尿酸药者，则需持续使用非甾类抗炎药或秋水仙碱4~6周，甚至半年以上。老年人、肾功不全、心功不全、消化道溃疡、肝功损害或用抗凝药者应慎用或禁用非甾类抗炎药。有报道，依托考昔（etoricoxib）作为一种新型选择性环氧合酶2抑制剂，治疗痛风的疗效与吲哚美辛相似，而胃肠道不良反应发生率明显降低。 糖皮质激素可有效治疗痛风急性发作，尤其适于有肝肾功能不全而无糖尿病的患者。如果仅有1-2个关节受累，关节内注射长效激素如复方倍他米松或曲安奈德既可有效缓解症状，也可将不良反应发生率降至最低。注射前需排除关节内感染。对于多关节受累者可肌注甲强龙 1次80-120mg，也可口服泼尼松0.5mg/kg 2-3天，之后每1-2天减少5mg，10-14天渐减完。糖皮质激素不适于长期使用。促肾上腺皮质激素（ACTH）曾也用于急性发作的治疗，一般为40IU肌注，8小时后重复1次，疗效与一日3次的50mg吲哚美辛相似。但因ACTH需重复注射，且不能用于曾全身性使用过激素导致肾上腺轴受抑制者，故目前基本上被全身性使用激素所替代。 秋水仙碱是治疗发作的有效二线药，目前仅限于口服治疗，最好在发作头24h内使用，常规量为0.6 mg口服，每日2-3次，根据肾功调整剂量：肌酐清除率> 50 mL/min、35-50 mL/min和10-34 mL/min时，其剂量分别为0.6 mg，每日2次、0.6mg，每日1次及0.6 mg，每2-3天1次。肌酐清除率<10 mL/min或有严重肝损害者应禁止使用，以防产生骨髓抑制和神经性肌病。老年人的剂量也应相应减少。最常见的不良反应是恶心、呕吐和腹泻，发生率约80%。 多数的难治性痛风石性痛风经上述药物能控制痛风的急性发作，不过确有部分患者即使使用包括鸦片样止痛药物也无法控制发作。对于这部分患者可考虑使用生物制剂包括抗TNF 和白细胞介素-1制剂。2004年Tausche等应用Etanercept 成功治疗1例复发性难治性严重痛风石性痛风关节炎患者。最近Alexander 等对经标准抗炎止痛治疗无效或不能耐受的10例难治性痛风石痛风患者进行的开放性研究显示，应用白细胞介素-1受体阻滞剂anakinra，100 mg/d皮下注射3天后，所有患者的关节症状得到快速缓解，未发现不良反应，不过其疗效和安全性尚需要进一步的对照研究。
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