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文章来源：中华神经科杂志, 2018,51(6) : 401-404 作者：焉传祝 侯颖
特发性炎症性肌病(idiopathic inflammatory myositis，IIM)作为一大类获得性骨骼肌疾病，因其可以治疗而备受关注。有关其诊断和分类标准的争论一直未曾停止。长期以来，IIM被分为三大类，即皮肌炎(dermatomyositis)、多发性肌炎(polymyositis，PM)和散发性包涵体肌炎(sporadic inclusion body myositis, sIBM)。2004年欧洲神经肌肉病中心(ENMC)对IIM提出了新的诊断和分类标准，根据肌肉活体组织检查(活检)病理特征，将传统意义上的PM分为PM、免疫介导的坏死性肌病(immune mediated necrotizing myopathy,又称necrotizing autoimmune myopathy, NAM)和非特异性肌炎(non－specific myositis, NSM)3个亚型，与皮肌炎、sIBM并列存在[1]。其中，确诊PM的病理依据为'内膜T细胞围绕并侵入非坏死肌纤维'；可能PM的病理依据为'内膜CD8+ T细胞围绕但不确定侵入非坏死肌纤维，或主要组织相容复合体－Ⅰ(MHC－Ⅰ)弥漫表达'；NSM的病理依据为'血管周围或束周的淋巴细胞浸润，或CD8+ T细胞散在分布于肌内膜'；NAM的病理依据为'以坏死为主要病理表现，仅有少量炎细胞，血管周围或束周的淋巴细胞浸润不明显'。此后，不同研究者对PM、NAM和NSM 3个亚型的内涵和外延的理解出现了很大的混乱：一方面该标准中对一些病理学表述缺乏严格的定义，如'T细胞围绕''T细胞散在分布于内膜''仅有少量炎细胞'等，不同研究者对上述病理学描述的理解和判断标准不同，导致对亚型的判断出现严重偏倚，加之活检取材的局限性，都严重影响了PM、NAM和NSM 3个亚型判断的可重复性及可靠性[2]；另一方面，有的研究者因为采用了较为严格的PM诊断标准，使PM成为十分罕见的IIM亚型，甚至倾向于将PM的概念废弃[3]。我们通过回顾100多年来PM概念的历史演变，以期对IIM、PM以及NAM的概念进行梳理。
一、PM诊断的高度共识阶段 PM最早由Wagner于1863年(Arch Heilkd，1863，4：282)进行了病例描述。1958年Walton和Adams[4]发表了题为'Polymyositis'的专著，使PM的概念趋于成熟。Walton和Adams[4]指出PM本质上是'获得性的骨骼肌纤维坏死伴或不伴炎细胞浸润'。1975年Bohan和Peter[5,6]首次提出了PM的诊断标准，强调了PM的确诊必须有肌肉活检发现炎性细胞浸润，而将急性或亚急性起病但肌肉活检没有炎细胞浸润的坏死性肌肉病作为'可能的多发性肌炎'。这一诊断标准在相当长的时间内获得了广泛国际共识。
二、PM从过度诊断到矫枉过正 随着分子生物技术的发展和临床应用，越来越多的进行性肌营养不良症的分子病理缺陷得以明确，并发现一些肌营养不良症(如limb－girdle muscular dystrophy 2B型或Miyoshi型等)可以有继发性的炎细胞浸润，后者极容易被误诊为PM[7,8]。自此人们开始质疑，将肌肉活检发现炎细胞浸润作为确诊PM的必要条件可能会导致PM的过度诊断。自20世纪80年代初，研究者用免疫组织化学和免疫电镜的方法，陆续在PM患者的肌肉标本中发现了'CD8+ T淋巴细胞侵入非坏死肌纤维'这一病理现象，并将其作为确诊PM的标准[9,10,11,12]。然而，由于肌肉活检标本取材及病理切片的局限性，在PM的肌肉活检病理中，极少能观察到CD8+ T淋巴细胞侵入非坏死肌纤维现象，即使行多层面切片观察，其出现率在IIM(除外皮肌炎和sIBM)中不足5%[13]。如果按照这一苛刻的诊断标准，PM在IIM患者中所占的比例自然就明显减少，甚至十分罕见。
三、新的自身免疫学证据的出现 PM作为自身免疫性肌肉疾病，人们一直在寻找其病理学或血清学的自身免疫证据。MHC－1作为抗原提呈的分子标志是反映自身免疫病理过程的重要依据[14]。2003年Dalakas和Hohlfeld[12]在其修订的IIM诊断标准中，将肌纤维弥漫性表达MHC－1纳入可能的PM诊断标准。肌炎抗体是自身炎症性肌病重要的血清学免疫标志物，从最早的合成酶抗体到新近发现的抗信号识别颗粒(SRP)和3－羟基－3－甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCR)抗体，已经发现了包括抗Mi－2、黑色素分化相关基因5(MDA5)、转录介导因子1γ(TIFγ)、核基质蛋白2(NXP2)、小类泛素调节激活酶(SAE)以及氨酰基tRNA合成酶(Jo－1、EJ、OJ、PL－7、PL－12、KS、Ha、Zo)抗体等15种肌炎特异性抗体(MSA)[15]。与肌肉活检病理不同，血清学检测不受活检标本取材局限性的影响，各研究者之间较少出现偏倚。早在1997年风湿病专家Targoff修订的IIM诊断标准中，MSA(anti－synthetase, anti－SRP或anti－Mi－2抗体)已纳入PM确诊条件之一[16]。
四、免疫介导的坏死性肌病概念的出现 坏死性肌病(necrotizing myopathy)是泛指以肌纤维坏死和再生为主要病理改变的肌肉疾病，其并无严格定义。相当一部分肌营养不良症(如Duchenne muscular dystrophy和limb－girdle muscular dystrophy)也属于坏死性肌病的范畴。部分未发现遗传学证据的急性或亚急性坏死性肌病又称为获得性的坏死性肌病(acquired necrotizing myopathy)，早期多指药物、毒物或恶性肿瘤引发的肌肉疾病[17]。1986年Reeves等[18]首次在典型PM患者的血清中发现了SRP抗体，随后在一些无炎性细胞浸润的急性或亚急性坏死性肌病中也发现了该抗体，于是便将这部分坏死性肌病称为NAM，并将SRP抗体阳性作为诊断NAM的主要血清学诊断依据[19,20]。2004年ENMC标准中首次将NAM列为IIM的一个独立亚型，强调其肌活检很少或没有淋巴细胞浸润。事实上，在Bohan和Peter[5,6]的诊断标准中，'可能的PM'与NAM的概念基本一致。近年来发现，除抗SRP抗体外，HMGCR抗体在NAM中也很常见[21,22]，且SRP和HMGCR抗体阳性在有炎细胞浸润的经典PM中也有很高的比例[22,23,24,25]。目前对NAM的定义存在不同的理解，部分研究将所有MSA阳性的坏死性肌病，无论有无炎细胞浸润均归入NAM范畴，而有些研究则仅将血清MSA阳性且肌活检没有或很少有炎细胞浸润的坏死性肌病纳入NAM[26,27,28]，因此导致了NAM诊断的混乱。
五、PM概念'存与废'的争论 PM有100多年的历史了，最初它所界定的就是一组获得性自身免疫相关性肌病，这一定义已经在国际范围内被广泛接受。在当时背景下，组织内的炎细胞浸润是自身免疫性病理过程的唯一证据。随着免疫分子病理学的发展，人们发现肌肉组织内炎细胞的浸润并不一定代表自身免疫的过程，而有可能是继发改变。另一方面，炎细胞浸润也不是自身免疫的唯一标志。目前认为CD8+ T细胞侵入非坏死肌纤维是T细胞介导的自身免疫最为确切、最特异性的证据，而肌纤维MHC－1的表达、肌内膜及血管周围淋巴细胞浸润通常提示自身免疫异常，但也可能是一种对坏死肌纤维的继发性反应，其特异性不如'CD8+ T细胞侵入非坏死肌纤维'强[7,8,29]。MSA，正如其名字本身所隐含的提示，被认为是体液免疫介导的自身免疫特异性的血清学标志物。
综上所述，目前有关PM和NAM的争论的关键是如何定义PM和NAM。如果按照PM的传统定义，NAM就是PM的一个亚型或可能的PM。如果将'CD8+ T细胞侵入非坏死肌纤维'现象作为PM诊断的必要条件，那么NAM与PM就是两种不同的病理亚型[3,13,30]，且PM相对少见或罕见。IIM分型的目的是将具有共同发病机制和(或)共同临床特点的患者进行分类，以便于指导临床治疗和预后判断。PM由于其在肌活检病理、血清抗体及其他伴随疾病方面存在较大的异质性，其诊断标准也存在一些争议，并由此引发了PM和NAM的概念混淆。
鉴于PM、NSM、NAM都是'具有自身免疫学证据的坏死性肌病'，为避免概念的混乱和研究者间对IIM亚型分类的偏倚，我们建议取消NSM及NAM亚型，提出PM谱系病(PMSD)概念，将PM、NSM、NAM归于PMSD；并根据PM传统定义中的2个基本要素制定PMSD的诊断和分类诊断标准[4]。两个基本要素分别是获得性坏死性肌病证据和自身免疫证据。支持PMSD的获得性坏死性肌病应满足以下条件：(1)血清肌酸激酶升高；(2)双侧肢体肌肉无力；(3)无遗传学证据(无家族遗传史或基因突变分析未发现已知致病性突变)；(4)排除中毒、药物、横纹肌溶解等导致的坏死性肌病；(5)肌肉活检病理以肌纤维坏死和再生为主要特征并排除皮肌炎、sIBM、线粒体病及脂肪和糖原累积性肌病。自身免疫学证据依次(根据其特异性)为：(1)肌肉活检发现CD8+ T细胞侵入非坏死肌纤维现象；(2)血清MSA阳性；(3)肌肉活检发现肌纤维弥漫性MHC－1表达或非特异性的炎细胞浸润(包括肌内膜、肌束膜、肌外膜和血管周围)；(4)尚未发现肌肉病理和血清学自身免疫证据，但试验性应用类固醇治疗有效。
PMSD的诊断标准是：满足获得性坏死性肌病的所有5项条件和至少1项自身免疫学证据。根据自身免疫证据来源和强度进一步将PMSD分为4个亚型：(1)PM－1型：伴CD8+ T细胞侵入非坏死肌纤维现象；(2)PM－2型：伴血清MSA阳性，但无明显CD8+ T细胞侵入非坏死肌纤维现象；(3)PM－3型：伴肌纤维弥漫性MHC－1表达或非特异性的炎细胞浸润，但无明显CD8+ T细胞侵入非坏死肌纤维现象且血清MSA阴性；(4)PM－4型：类固醇反应性坏死性肌病，坏死性肌病不伴任何上述自身免疫证据，但试验性类固醇治疗后肌无力症状明显改善(见表1)。如同时有2个以上自身免疫证据，则按相对较为特异的证据进行归类。比如，当患者既有CD8+ T细胞侵入非坏死肌纤维现象又有MSA阳性时，其分类应属PM－1型；当患者既有MSA阳性又有非特异性炎细胞浸润时，其分类应属PM－2型。 
注：PMSD：多发性肌炎谱系病；sIBM：散发性包涵体肌炎，MHC－Ⅰ：主要组织相容复合体－Ⅰ；MSA：肌炎特异性抗体
表1 PMSD诊断和分型诊断标准
这种PMSD分类诊断标准的关键是不以肌肉活检病理作为诊断的必要条件，而是以自身免疫的证据来源和证据强度为依据，大大降低了研究者间的偏倚。但由于CD8+ T细胞侵入非坏死肌纤维现象和非特异性炎性细胞浸润仍受活检取材局限性的影响，由此导致的偏倚仍无法消除。我们提出的PMSD概念和分类标准只是一个草案和建议，其实用性和可操作性还有待于肌病和风湿病领域的专家在临床实践中进行验证和改进。
参考文献略
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