巨细胞病毒感染相关抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体阳性的急性播散性脑脊髓炎一例

急性播散性脑脊髓炎（ADEM）是广泛累及中枢白质的炎性脱髓鞘疾病，常发生于风疹、流感、Epstein-Barr病毒等感染后，罕有报道发生于免疫功能正常的巨细胞病毒（CMV）感染后。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）是一种仅在中枢神经系统少突胶质细胞表面和髓鞘表达的蛋白质。与MOG抗体相关的脱髓鞘疾病包括ADEM、视神经炎和横贯性脊髓炎及其复发型。我们收治了1例继发于CMV感染，而血清抗MOG抗体阳性的ADEM患者，报道如下。

临床资料

患者为女性，15岁，因“发热、恶心、呕吐2个月余，眩晕伴视物成双、走路不稳、听力下降2个月，发现颅内异常信号增多4d”于2017年5月2日入院。患者于2017年2月22日无明显诱因下出现恶心、呕吐、低热。3月3日出现视物晃动、成双、走路摇晃，恶心、呕吐加重，体温38.5℃，双耳听力减退。头颅MRI见延髓左后方、双侧小脑半球线性强化（图1）。血清CMV-IgM阳性。脑脊液白细胞100×10^6/L，蛋白520mg/L，葡萄糖2.6mmol/L，氯化物116mmol/L。给予“阿昔洛韦、美罗培南”治疗，呕吐减轻，体温39.3℃。3月24日来我院，神经系统体检：意识清楚，睡眠增多，右眼内收位，双眼外展受限，复视，双眼水平眼震，双耳听力下降。双侧指鼻、跟膝胫试验不稳准。双侧掌颌反射（＋），双侧病理征（-）。颈抵抗，克尼格征（＋）。血清CMV-IgM 9.68U/ml。结核T细胞检测、布氏杆菌凝集试验等未见异常。脑脊液白细胞220×10^6/L，蛋白803.7mg/L，葡萄糖2.2mmol/L，氯化物122.3mmol/L，IgA 8.39mg/L，IgG 82.3mg/L，IgM 9.37mg/L，未检测出CMV-DNA。颈椎核磁未见异常。予以静脉滴注更昔洛韦3周，小剂量地塞米松5d后，患者体温正常，无眩晕，听力恢复，复视、走路不稳好转。复查脑脊液白细胞数0，蛋白461.1mg/L，葡萄糖2.7mmol/L，氯化物122.6mmol/L，IgA 5.93mg/L，IgG 75.3mg/L，IgM 4.87mg/L。继续口服更昔洛韦胶囊。4月28日头颅MRI示脑内多发异常信号（图2）。患者无精神行为异常、大小便障碍等。神经系统体检：右眼略内收位，走直线欠稳。右侧肱二头肌腱、桡骨膜反射（-），双侧膝腱反射（＋＋＋），左侧查多克征（＋）。5月5日颈胸MRI示颈胸段髓内异常信号。间接免疫荧光法（IIFT）检测血清抗MOG抗体中等强度阳性（1∶32），脑脊液抗MOG抗体阴性。脑脊液常规、生化正常，寡克隆区带弱阳性，血清寡克隆区带阴性。血清及脑脊液水通道蛋白4（AQP4）抗体阴性。继续更昔洛韦治疗。5月23日头颅MRI示脑内病灶缩小，强化程度明显减低（图2，3）。6月14日患者腹部发紧、双下肢麻木，无大小便障碍。复查MRI示颅内、颈髓病灶减少、范围缩小（图4，5），但胸髓病灶增大，呈长节段表现（图6，7）。患者上述症状逐渐缓解，完全恢复。8月30日再查MRI示提示颅内、颈胸段髓内病灶减少、消失（图2-7）。IIFT检测血清抗MOG抗体弱阳性（1∶10）。

讨论

人类CMV感染在免疫功能正常人群中通常是无症状或亚临床表现且具有自限性的。脑脊液中检测出CMV-DNA可确诊巨细胞病毒性脑炎，若血清或脑脊液CMV-IgM阳性，结合神经系统症状及发热病史，即可临床诊断。文献共报道了12例免疫功能正常CMV感染病例，其中10/12血清CMV-IgM阳性，3/7脑脊液CMV-IgM阳性，3/5测出血CMV-DNA，2/7测出脑脊液CMV-DNA。应用PCR在脑脊液中很难检测出CMV-DNA。本例患者血清CMV-IgM阳性，脑脊液白细胞数、蛋白升高，有前驱感染发热史，结合脑膜、脑干、脑神经等部位的损害及影像学表现可临床诊断CMV性脑膜脑炎。脑脊液未测出CMV-DNA，可能与早期抗病毒治疗有关。

 

ADEM临床表现以发病3个月内多灶性神经系统损害为特征，MRI典型表现为双侧弥漫性、分界不清的，但通常不对称的T2高信号，病变范围超过1-2cm。Baumann等发现抗MOG抗体阳性的ADEM患儿的MRI特征有更广泛的解剖区域受累，可有纵向广泛的横惯性脊髓炎。本例患者感染后2个月复查头颅MRI发现颅内、颈髓异常信号，间隔14d患者腹部发紧、双下肢麻木，胸髓MRI呈长节段病灶，虽症状偏轻，符合ADEM的典型MRI表现，且累及范围广。

 

ADEM与感染后自身免疫激活有关，涉及的抗原包括髓鞘碱性蛋白、蛋白脂质蛋白和MOG。本例患者血清抗MOG抗体阳性，脑脊液为阴性。抗MOG抗体的检测血清比脑脊液更敏感，可能与缺乏鞘内免疫球蛋白产生有关。MOG抗原仅于中枢神经系统表达，构成自身免疫的外周触发因素是什么？可能与直接的中枢神经系统感染导致炎性反应、血脑屏障的解体以及随后的中枢神经系统抗原进入外周血循环有关。抗MOG抗体相关脱髓鞘疾病的患者多数有前驱感染症状。Brok等发现被MOG34-56免疫的恒河猴有与人类ADEM相似的神经系统表现，脱髓鞘病变中浸润的单核细胞主要为MOG34-56反应性T细胞。用人类CMV衣壳蛋白中的一种多肽（UL86；981-1003）免疫猴子，也能诱导出MOG34-56反应性CD4＋和CD8＋T细胞。这种结构同源性为ADEM的自身免疫机制提供了依据，并将人类CMV感染与ADEM联系起来。

 

抗MOG抗体在脱髓鞘疾病诊断中有高特异度（97％），在ADEM诊断中有中等敏感度（40％），可区分儿童单相ADEM和进展为满足标准的多发性硬化的临床孤立综合征。大部分单相ADEM患儿的抗MOG抗体滴度会快速下降，有63％在1年内检测不到，进一步研究显示其可能有更广泛的中枢神经系统损伤，但有更好的结局。DiPauli等发现抗MOG抗体滴度随着临床症状改善而降低。Probstel等发现抗MOG抗体持续存在甚至增加的患儿，随后发展为了儿童多发性硬化、反复发作视神经炎和脊髓炎，很可能成为视神经脊髓炎谱系疾病。

 

我们报道的患者症状偏轻，改善较快，完全恢复，但影像学上脑脊髓损伤广泛，推测原因可能与抗MOG抗体会导致少突胶质细胞细丝组织和微管细胞骨架结构减少，但不增加细胞死亡有关。抗MOG抗体阳性患者对类固醇反应快，免疫抑制（如吗替麦考酚酯）可以诱导临床和影像缓解，并维持血清抗体阴性状态。结合上述报道分析预后，抗MOG抗体阳性患者可能具有更良好的临床结局。该患者未应用激素冲击治疗，需进一步探讨抗MOG抗体阳性ADEM的治疗方案。复查抗MOG抗体的滴度有助于判断转归及指导用药。期待将来能发现抗MOG抗体相关的中枢神经系统疾病谱。

中华神经科杂志  2018年6月第51卷第6期

作者：李虹（石家庄市第一医院神经内科三病区） 王红芬 王湘庆（解放军总医院神经内科）