瑞格列奈联合西格列汀治疗T2DM安全有效

内容概要：本届EASD年会上，日本东京东邦大学医学部Nishimura教授以壁报交流形式报道了一项关于胰岛素促泌剂与二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂联合应用的新研究。

编者按

　　本届EASD年会上，日本东京东邦大学医学部Nishimura教授以壁报交流形式报道了一项关于胰岛素促泌剂与二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂联合应用的新研究。这项为期24周的随机对照试验表明，对西格列汀疗效欠佳的2型糖尿病（T2DM）患者，与直接转换为瑞格列奈相比，联合瑞格列奈治疗的血糖控制效果显著更优，且无体重增加和重度低血糖发生。该研究结果为瑞格列奈联合DPP-4抑制剂这种新治疗方案的疗效和安全性提供了循证，进一步拓展了瑞格列奈在T2DM患者联合降糖中的应用。

 

研究背景和目的

　　DPP-4抑制剂西格列汀是近年来新研发的肠促胰素类新型降糖药，虽然可改善T2DM患者血糖控制且不增加低血糖风险，但以往证据表明其降低餐后血糖效果欠佳。非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈可重塑早相胰岛素分泌，有效降低餐后血糖，从机制和疗效上来说可与西格列汀互为补充。但目前尚无关于瑞格列奈与西格列汀联合应用的相关报道。为此，研究者在日本T2DM患者中探索了在西格列汀基础上联用瑞格列奈治疗的有效性和安全性。

 

 研究设计

　　这是一项为期24周、随机、平行组、开放标签的临床试验。40例西格列汀50mg每日1次治疗血糖控制欠佳（HbA_1c7.0%~8.5%）的T2DM患者，以1:1的比例随机分为两组：联合瑞格列奈0.5mg每日3次（联合组，n=20）或直接转换为瑞格列奈治疗（转换组，n=20）。在基线和24周时进行膳食耐量试验（meal tolerance）。

 

　　主要疗效指标为HbA_1c和血糖曲线下面积（AUC）自基线至24周时的变化，次要指标为胰岛素AUC和胰高糖素自基线至24周时的变化以及瑞格列奈联合西格列汀的安全性和耐受性。

 

研究结果

　　联合组和转换组患者基线特征基本匹配，平均HbA_1c均为7.6±0.4%，空腹血糖分别为8.5±1.5 mmol/L和8.5±1.7 mmol/L，平均BMI分别为25.2±3.3 kg/m²和26.6±3.9 kg/m²，使用二甲双胍的比例分别为60%和70%。

 

　　瑞格列奈联合西格列汀控制血糖更优：24周时，联合组平均HbA_1c水平自基线的降幅为-0.8%，显著优于转换组的降幅-0.2%（P=0.008）。在血糖达标方面，联合组HbA_1c<7%的患者比例也显著高于转换组（P<0.05）（图1）。在血糖AUC0-180方面，联合组自基线的降幅显著大于转换组（-271.1±200.2 mmol·min/L vs. -31.2±342.6 mmol·min/L，P=0.032）。在空腹血糖方面，24周时联合组空腹血糖水平自基线显著下降，而转换组空腹血糖轻微升高（两组相比，P<0.05）（图2）。

 

 

　　瑞格列奈联合西格列汀促进胰岛素分泌更显著：24周时，联合组平均胰岛素/血糖比值（ISG，胰岛素AUC0-180/血糖AUC0-180）较基线时显著升高（P=0.02），且增加幅度较转换组更为显著（P<0.05）（图3）。该结果提示，瑞格列奈联合西格列汀能更为显著地刺激胰岛素的相对分泌量，从而更好地抑制血糖升高。24周时，胰高糖素AUC0-180在联合组自基线显著下降（P<0.05），而在转换组则有所增加，两组间差异未达到统计学意义（P=0.069）。

 

 

　　安全性良好：联合组和转换组治疗的总体安全性良好。两组体重均无明显变化，体重改变在两组之间无显著性差异（0.6kg vs. 0.4kg，P=0.278）。两组低血糖事件发生率均很低，且均无重度低血糖事件发生。

 

研究结论和意义

　　研究者认为，对西格列汀效果欠佳的T2DM患者，联用瑞格列奈肽治疗可显著降低HbA_1c、血糖AUC和空腹血糖水平，且同时无体重增加和重度低血糖发生。究其机制，该联合疗法之所以能改善血糖控制，可能与瑞格列奈进一步刺激胰岛素分泌增加有关。

 

　　这是第一项报道瑞格列奈与西格列汀联合应用的临床试验，虽然样本量较小，但为探索瑞格列奈与DPP-4抑制剂联合应用的可能性开创了先河，日后应在更大规模的T2DM患者群中进一步证实其疗效和安全性。