解读“院内获得性获得性长QT综合征伴尖端扭转型室速（TdP）防治（2010）专家共识”郭继鸿北京大学人民医院尽管药物、电解质紊乱、心动过缓等多种因素都能引起获得性长QT综合征伴尖端扭转型室速（TdP），但由药物引起者最为多见，故2010年发表的本专家共识主要讨论药物获得性长QT综合征伴TdP的防治。 1．目的和意义 2010专家共识的目的及临床意义包括： （1）药物引起的获得性长QT综合征伴TdP发作时有潜在的致命性； （2）尽管发生率低，但与院外服用同一种药物的患者相比，住院患者的发生率相对较高； （3）TdP发作时有特征性心电图表现及预警性心电图的改变，换言之，TdP有特征性较强的上游心律； （4）注意QT/QTc的监测，注意纠正患者的各种易患因素和消除促发条件。通过各种防范措施能够明显减少院内TdP的发作，进而减少院内心脏骤停恶性事件的发生。 2．溯源与定义 2.1溯源 尖端扭转型室速最早由法国著名的心脏病学家Dessertenne在1966年描述并命名（图1），首例患者是位80岁的女性患者，有间歇性、完全性房室阻滞伴反复晕厥。她的晕厥都曾用房室阻滞的过缓心室率来解释。但经过仔细的临床观察及心电资料的记录，Dessertenne证实，其晕厥并非是三度房室阻滞时的心室率过慢引起，而是由伴发的TdP引发的（图2）。 图1 Dessertenne(1917年~) 图2 Dessertenne报告的首例尖端扭转型室速 1966年，他以尖端扭转型室速为题发表了重要文章，为心律失常领域揭开了一个新篇章。为了解释他的看法，他手握梳子的一端，梳子小尖之间被分隔成一定的缝隙，又以对侧端为长轴将梳子旋转，结果，“尖端扭转”（Twisting of the Points）这一术语应运而生。最初，他推测患者心内同时存在两个节律点，交替发放快速的心室激动，再经折返机制形成了这一心律失常。动物实验的结果也支持这种心律失常是两个异位心室节律点发放的激动相互作用而引起。但数年后他放弃了这些最初的看法。Dessertenne对TdP做了深入的研究，包括如何与室颤鉴别、诱发的条件、恶化为室颤的原因、发生的机制、治疗方法等。然而，所有的实验研究未能对QT延长的作用进行评价。 2.2 TdP的定义 TdP属于一种特殊的多形性室速，由于大多数TdP发生于先天性或获得性长QT患者，故有学者主张，伴QT间期延长的这种特殊的多形性室速称为TdP，而不伴QT间期延长发生的这种特殊的多形性室速，则称为多形性室速。 EL-sherif认为，TdP可以专用于长QT综合征，但并非每例长QT综合征患者都伴发有典型TdP形态的多形性室速，而这种典型的心电图表现也能见于无QT间期延长的患者，例如儿茶酚胺敏感性多形性室速患者。 2010年的专家共识中指出：尖端扭转型室速一词也能用来描述QT间期不延长的多形性室速。但最好用于描述QT间期显著延长（>500ms），伴T-U波畸形的多形性室速，这类室速有着与众不同的发生机制和治疗方法。 2.3 QT间期延长的定义 传统观点认为，当QTc超过440ms时，就已达到原发或获得性QT间期延长的诊断标准，但国际注册的资料表明：6％~8％的QTc<> 本次家共识认为QTc间期超过99百分位点为延长，据此，当男性>470ms，女性>480ms时为QT间期延长。同时指出，无论男性还是女性当QTc>500ms认为是高度异常。据此，提出了停用延长QT间期药物的QTc值的标准。实际在2006年，ACC/AHA的室速治疗指南中，对院内TdP的防治仅有较少的建议，对于药物获得性长QT的患者停药的做法确定为Ⅰ类指征，证据水平为C级，但未能明确停药的QTc间期值。而本指南规定，应用某种延长QT间期的药物后，当QTc值>500ms或QTc相对延长>60ms时，尤其是出现TdP预警性心电图表现时，应立即停用该药。 3．发生率 院内药物引起获得性长QT综合征伴TdP的发生率几乎不可能精确确定，当患者发生心脏骤停而无心电监测时，对蜕化为室颤时的上游心律都不可能确定，而当心脏骤停后心电图确实存在长QT间期时，也不能全然肯定就是获得性LQTS引起TdP，因为心脏骤停后的心肌缺血、缺氧都能引起QT间期延长，而细胞外高钾可引起QT间期缩短。 3.1对于TdP的发生率，2010共识提出了可以明确的问题。 3.1.1 抗心律失常药物致TdP的发生率：对于同时阻断钠和钾通道或单纯阻断钾通道，延长QT间期药物引起TdP的发生率为1％~10％，这一发生率来自临床试验或新药的申报资料。 3.1.2 非抗心律失常药物的致TdP发生率：非抗心律失常药物也能引发TdP，但其发生率低于抗心律失常药的TdP发生率。 3.1.3 发生率与剂量相关：所有延长QT间期的药物引发TdP的危险性均随剂量和血药浓度的增加而增加，仅奎尼丁例外。奎尼丁是一个强效的Ikr阻滞剂，其引发TdP的几率与药物剂量无关，低的血药浓度时能延长动作电位时程，临床见到的奎尼丁晕厥或引起TdP多发生于低剂量时，而大剂量奎尼丁的钠通道阻滞作用，使动作电位时程延长的作用被抵消或减弱，使TdP的发生反而减少，这可能是目前临床用大剂量口服奎尼丁治疗和预防Brugada综合征患者发生室颤的机制。 3.1.4 Ikr阻滞剂更易引发TdP：临床报告显示，Ikr阻滞剂易引发TdP，因为Ikr更多分布在心肌的中层（M细胞），本来中层的M细胞复极相对缓慢，药物选择性延长Ikr时，将使M细胞的复极进一步延长，使Tp-Te间期进一步延长，使跨室壁复极离散度增加及心室相对不应期延长，结果心室肌的异步性加大，引发TdP的几率相应增大（图3）。 图3 正常心室肌的复极离散 正常时，不同层心肌之间存在着程度较轻的复极离散度，Ikr阻滞剂可加大该离散度，使QTc延长而使TdP易发 3.2 需要注意几个药物的特点 3.2.1 普卡胺（普鲁卡因酰胺）：其经肝代谢后产生的乙酰普卡胺具有Ikr阻滞的作用，能引起TdP。 3.2.2 维拉帕米：维拉帕米是一个较强的Ikr阻滞剂，却几乎不引起TdP，是因为其又是较强的L型钙通道阻滞剂，减少Ca2+内流的作用使动作电位时称的延长程度下降。 3.2.3 胺碘酮：长期服用胺碘酮可显著延长QT间期，但很少引起TdP，因胺碘酮同时阻断Ikr和Iks，这与Ikrr选择性阻滞剂不同，其能均匀地延长三层心肌细胞的不应期和动作电位时程，但跨室壁复极的离散度并不增加。同时，也与胺碘酮同时阻滞晚钠电流有关。 4 TdP的心电图特点 4.1 典型的TdP心电图具有多个特征 4.1.1 QRS波尖端扭转：TdP发作时，室速QRS波的形态和极向能围绕着一条假想的基线或等位线呈周期性变化。室速频率较低时，QRS波的主波可从以正向波为主的形态逐渐变为以负向波占优势的图形，中间还能有过渡性QRS波，反之亦然。这种周期变化常在5～15个心动周期中，QRS波的主波围绕等电位线扭转一次， QRS波的主波方向忽上忽下，形成围绕着基线扭转的独特心电图表现,有人形象地将其称为“芭蕾舞样室速”。 4.1.2 短长短周期现象诱发：绝大多数的TdP是由短长短周期现象诱发，第1个短周期是指第1个室性早搏的联律间期较短，长周期是指该次室性早搏的代偿间期较长，第2个短周期由随后窦性心律的QRS波和第2个室性早搏组成，该室早落在其前窦性心搏的T波顶峰附近，形成室早的较短的联律间期。由于基础QT间期显著延长，触发TdP的R on T室早的联律间期相对较长，与特发性室颤时的联律间期较短的R on T室性早搏显著不同。一个或更多的短长短周期现象，通常是心室早搏二联律的结果，其常出现在TdP发生前，又称为TdP的上游心律。持续的二联律起源于相同或不同部位的心内膜局灶，在复极离散较大的基质上能导致折返性心律失常：（1）第2个来自不同部位的心内膜下异位局灶激动侵入了第1个心内膜下局灶激动的复极离散区从而启动了折返；（2）前面的长周期的延长导致了QT间期的延长，导致了关键部位复极离散度的增加，即心外膜区域相比心肌中层区域局部复极时间增加不同，这导致了新的功能性传导阻滞线，同时减缓了传导而引发折返（图4）。 图4 短长短周期现象诱发TdP 4.1.3温醒现象：TdP发作时，室速最始几个QRS波的RR间期常比随后的RR间期长，即初发时室率有逐渐增快的温醒现象。TdP的频率常为160~240bpm，比室颤的频率慢。 4.1.4 冷却现象：多数TdP能自行终止，而室速终止前的1~3个心动周期的室速频率常有先减慢后终止的规律，酷似冷却现象（图5）。 图5 TdP自行终止时的冷却现象（标*者） 4.1.5 转归：TdP常自行终止，少数情况下，TdP也能转化为室颤，室颤发生后常不能自行终止，如果不能及时有效地实施电除颤，可导致患者发生猝死。 5．预警TdP的心电图 5.1 共识中将预警TdP的心电图表现归为3种 5.1.1 QTc延长：临床研究表明，随着QTc的延长，TdP发生的危险性呈指数样增长：（1）QTc每增加10ms，TdP发生的危险性增加5％~7％；（2）QTc>500ms时，TdP发生的危险性增加2~3倍（先天性和药物获得性同等增加）；（3）QTc540ms时发生TdP的危险比QTc440ms者增加63％~97％。 5.1.2 T-U波畸形：当心电图T-U波形态正常、QT间期正常时，QTc值的测量容易而准确，而T-U波变形时将使测定相对困难。TdP发作前的短长短周期现象中，长周期后的预警性心电图改变包括：扁平T波、双峰T波、T波U波融合，T波降支延缓并延长。研究表明，TdP更易发生在Tp-Te间期延长时。 5.1.3 T波电交替：除QT间期延长和T-U波变形外，另一个少见，但预警性较高的心电图表现为毫伏级T波电交替（图6）。这是细胞内Ca2+浓度出现周期性改变所致。 图6 毫伏级T波电交替与TdP 6 TdP发生的基因、细胞和电生理机制 6.1 遗传易感性 遗传易感性是指患者本身存在的致病基因或普通的基因多态性。先天性长QT综合征是一种离子通道病，约2/3的患者（LQT1和LQT2）有编码钾通道基因功能丧失（KCNQ1和KCNH2），进而使动作电位3相复极缓慢，QT间期和动作电位延长。以该基质为基础，适时的早搏和早后除极则能促发TdP。此外，约5％~10％的患者（LQT3）存在编码钠通道基因功能异常（SCN5A），其可能引起晚钠电流增强，破坏动作电位2相的平衡，使动作电位时程延长并形成TdP的发生基质。 上述LQTS的2个编码钾通道和1个编码钠通道的基因突变占总数的75％，成为LQT1、LQT2和LQT3的致病基因。另有5％的LQTS患者存在其他基因突变，而其余的20％LQTS患者基因检测结果阴性。在孤立性药物获得性LQTS患者中，上述3个易感基因突变占10％~15％，而抗心律失常药物诱发的TdP患者中， 5％~20％的患者存在亚临床型先天性LQTS。 6.2 细胞学机制 犬心室肌楔形组织块的研究表明，正常情况下各层心室肌的复极不同步，先后顺序为心外膜、心内膜和中层M细胞，但这种生理性跨室壁复极的差异较小。当患者存在易感基因突变或药物选择性延长某层心肌细胞（常是M细胞）复极时，将使QT间期延长，使跨室壁复极离散度增大，形成折返和TdP发生的基质。 同时，心室肌细胞复极的异常延长容易形成早后除极，其形成的室早将成为TdP发生的触发因素。而心电图长间期常可增加早后除极的幅度，使其更易达到一次除极的阈值而形成室性早搏。 6.3 电生理机制 EL-sherif的研究表明，触发TdP的激动源于心内膜的触发灶，其引起折返的螺旋波。单螺旋波又能分裂成两个同步的螺旋波，而分裂的开始或终止都与右室前壁与室间隔或左室前壁与室间隔之间存在的功能性阻滞有关，这两个分裂波分别激动左室和右室，进而形成周期性变化的TdP独特的心电图。 7 危险因素和促发因素 7.1 危险因素 通过TdP患者的临床资料、相关综述、荟萃分析，临床检测结果等，本共识总结了TdP发生的危险因素，并分成4大类。 7.1.1 临床病史：临床病史的危险因素包括高龄（>65岁）、女性（TdP发生率高于男性2倍），有严重心脏病，尤其有充血性心衰和/或急性心梗，病史的另一项重要内容是联合应用一种以上的延长QT间期的药物，应用利尿剂，影响药物经肝、肾代谢，以及经静脉快速给药等。 7.1.2 心电图：心电图危险因素的指标包括QTc>500ms，用药后QTc延长>60ms，心电图有LQT2型复极改变，T波切迹，Tp-Te间期延长，心动过缓、传导阻滞、室性早搏引起的短长短周期现象等。 7.1.3 实验室检查：实验室检查结果中的危险因素包括低血钾、低血镁、低血钙等。 7.1.4 潜在的危险因素：患者有潜在的先天性LQTS，或存在遗传基因的多态性。 当以上4方面多个危险因素共存时，将使药物性TdP发生的危险明显增大。 7.2 促发因素 上述危险因素中的每一项既是危险因素也是促发因素。例如：相关药物的静脉给药：与口服给药相比，静脉给药通常速度快，浓度高，心脏作用更强，成为TdP危险及促发的双重因素。此外，药物的蓄积可促发TdP的发生，其包括服用药物的剂量过大，服用的药物有相互作用，损害或影响药物的代谢与排泄器官（肝、肾）的功能，并引起功能障碍等。 患者伴有的基础或严重的心脏病，电解质紊乱，肝肾功能障碍等都能成为TdP的促发因素。 8 院内TdP的防治 8.1 预防 院内TdP预防的关键是医生重视和熟知药物获得性QT延长伴发TdP的相关知识，特别要重视QTc>500ms，用药后QTc延长>60ms的停药指标。因此，应用心电图密切监测QTc间期十分重要。 本专家共识推荐的QT测量与监测的方法包括手工测量、电子分规测量， QT/QTc全自动测量。 8.1.1 监测的启动：下列情况应启动QT监测：（1）开始应用延长QT间期的药物时；（2）具有潜在致心律失常作用的药物服用过量；（3）新出现病窦表现；（4）发现严重的低血钾、低血镁等。 8.2 TdP的治疗 8.2.1停药：发生QT间期延长及TdP时，应立即停药。 总之，2010年发表的本专家共识的内容重要而及时，其重要之处是使临床医生更清晰，更全面认识到为什么院内TdP的发生率高于院外，全新地认识到TdP的心电图特点、预警性心电图表现，以及QT间期延长和TdP的发生机制和促发因素等。清楚认识到这些关键性知识点后，对减少药物性TdP的发生能起到重要的影响。 转载请注明 |
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