  前 言 一、风险评估方法 （一）工艺保障条件评价 从工艺保障条件角度讲，工艺实现的要素分为人、机、料、法、环五个方面。现在有些老师将“检测”也加进去，即人、机、料、法、环、测。在这里把“测”放到“法”里面，因为“测”也是一种工艺的控制方法。  对于“人”的风险要素，可以从技能培训、工作流程、行为规范、健康状况四个方面评价。至于评价标准，分为三个档次。第一个档次，风险比较低，分值为1分；第二个档次，是属于中等风险，条件稍有欠缺，风险不是很高，分值为2分；第三个档次，则为高风险，分值为3分。比如：某员工股的培训、考核的结果不合格，属于高风险状态。 第一个等级：对于技能培训、工作流程、行为规范的考核，已完成岗位相关科目的全部培训，理论考核和实践考核均达到80分以上，则可以认为，该员工非常优秀，能够胜任工艺验证这个工作。风险评估分值为1分。 第二个等级：已完成岗位相关科目的全部培训，理论考核和实践考核均达到60分以上，说明该员工只是基本上符合要求，风险评估分值为2分。 第三个等级：已完成岗位相关科目的全部培训，理论考核和实践考核有未达到60分的情况，或尚有未完成培训的科目，这样的员工一般打到3分，不能列入验证小组。 健康状况也分为三个等级。 第一个等级，体检健康，完全符合生产要求，风险很低，打1分。 第二个等级，体检的个别项目存在问题，符合职业要求，可能影响的劳动效率。比如：没有皮肤病、传染病等能够导致影响产品质量的疾病，而是患有心脏病或高血压等，影响工作效率，但不会影响产品质量的疾病，风险较高，打2分。 第三个等级：体检不符合职业要求，患有皮肤病、传染病等对产品质量造成影响的疾病。属于高风险，打3分。此类员工不得参与工艺验证，甚至不能参与生产过程。 对“人”的评价工作，可将拟参加验证人员的名单交与人事及培训部门，让他们根据员工历年的表现，根据评价标准进行评价，最后交付我们结果。  对于“机”，风险要素有四方面：工艺设备及系统；公用工程设备及系统；质量控制用设备、仪器及系统；工器具、耗材。 评价标准也是三个等级，即： 第一个等级，已完成相关确认或验证，符合URS设计要求，运行稳定。这是一个比较好的状态。 第二个等级，已完成确认或验证，符合URS设计要求，但有个别功能尚不稳定。有一定的风险，可接受。 第三个等级，尚未完成确认或验证。高风险，不能采用。比如：空调净化系统，完成了3Q验证，但是没有完成计算机化系统验证。这种情况就等于还没有完成空调系统净化系统最终的确认，尚不能进行工艺验证。 当然，这些只是一个总体性的评价标准。具体要看各企业的组织分工，生产部、工程部分别评价各自管理的部分。可以列出一个策略性的表格，将工艺设备及系统、公用工程设备及系统、质量控制用设备仪器及系统、工器具、耗材以及各自的评价标准，全部罗列上，每一项都要进行风险打分，将表格具体化。  对于“料”，风险要素包括：供应商审计、质量控制、仓储管理。 （1）供应商审计 第一个等级：供应商是长期的、每次审计都合格的，为甲类供应商。 第二个等级：所用供应商的物料对成品影响较大，同时此供应商在审计过程中或多或少有瑕疵，此类供应商为乙类供应商，有一定的风险。比如：此类供应商，资质合格，通过了现场审计，其产能、工艺、生产设备及质量保障能力等，都没有问题，但是其环保或者消防没有通过，那么对我们来说此类供应商就是一个地雷，其供货的及时性、数量的保障能力上可能会存在隐患，可能会有供货不及时的问题。 第三个等级：尚未通过审计的供应商。如果工艺验证所用物料的供应商未经过审计，则工艺验证无法开展。 由于供应商的缺陷，导致我们无法进行生产。所以供应商的管理，应该作为一个质量管理体系中的重要组成部分，现在供应商管理这一块，很多企业不是很重视，供应商长期、系统、规范的管理，有待提升。 （2）质量控制 第一个等级：检验符合内控标准，警戒限以内。 第二个等级：检验符合内控标准，偏差限以内，且没有连续三批超过警戒限的趋势。 第三个等级：检验符合法定标准，但超过纠偏限，需要启动偏差调查。 我们在供应商审计的时候，通常进行三批小样的检验。如果连续三批超警戒限的话，就意味着这个物料的质量的是存在系统性风险的，是不能用的。 （3）仓库管理 第一个等级：储存期间符合储存条件。 第二个等级：储存期间偶尔超出储存条件，但经过纠正和预防，物料性质未发生变化。 第三个等级：储存期间长时间不符合储存条件。 这里存在一个问题：我们经常忽视常温储存这一条件。其中一个误区就是，把常温储存理解为不进行温控。 其实这是错误的，按照药典要求，常温储存为10至30度。如果在北方，库存的温度可能会在零度一下；在南方，尤其是长江以南的地区，大部分库房的温度在30度以上。因此常温储存也需要温控。   对于“法”，风险要素包括：工艺、工艺规程、质量控制、质量管理。 “法”，既包括操作层面，也包括管理层面。法的更多指向，是质量保证系统是否健全。 先区分一下“工艺”与“工艺规程”。工艺是工艺规程中的关键部分，详情见《工艺验证前的风险评估策略与方法（上）》。 （1）工艺 一般来说，完善的工艺描述包括：工艺步骤方法、工艺参数、关键控制点及质控参数四大部分。 第一个等级：步骤、方法、参数完整，质控项目完整，制定依据充分，包括小试、中试和商业化规模试生产的研究数据。 第二个等级：步骤、方法、参数完整，质控项目完整，制定依据仅为小试、中试和规模试的数据。 第三个等级：步骤、方法、参数不完整，质控项目不完整，制定依据不充分。 我们在注册申报时的数据，只是做到了中试。这些参数，放大到生产时，可能有很多产品做不出来。因为中试使用的设备，整个体系的保障能力，以及使用的工具等会有不同，甚至中试的很多手工操作，在放大到生产时会变为自动化操作，差别很大。所以很多中试的工艺，放大到生产时做不出来，这种情况是非常普遍的。 通常，我们根据上报的注册工艺编写规程，不敢违反。实际上心里却很清楚，放大到生产时经常出现问题，需要改工艺方法，甚至要改工艺参数的范围，超范围的修改。这种情况下，工艺验证就变得没有意义。工艺验证时不按写的去做，这就存在了数据可靠性的问题。 所以从研发上报工艺到放大生产，是一个比较艰辛的过程，在放大的时候，实际上是在进行二次工艺开发，会做出很多调整。在此建议大家，为了防止将来出现数据可靠性的问题，写一步做一步。通常在上报注册资料后，一定要商业化试生产进行摸索。摸索出来之后，批准文号下来之前，还有机会进行补充申请，修改工艺方法，甚至是修改工艺参数，我们不要放弃这个机会。虽然上报之后，审批会有延误，但是比延误几个月甚至延误半年强，也比做一辈子的假记录强。 （2）工艺规程 第一个等级：依据工艺，结合工艺设备、仪器及系统操作规程而制定，操作流程、操作参数、注意事项、偏差纠正等内容完整，表述清晰，无歧义，具有可操作性。 比如：注册申报的PH范围是4-6，将pH调至4.2或5.8，会造成产品质量的波动性，批间质量差异会比较大。作为企业的具体操作层面上，研发的工程师发现，调到4.5的时候是最佳状态，则规定将pH调节至4.5±0.5，这就是所谓的具有可操作性。 因此，在写工艺规程的时候一定要注意这方面的问题，毕竟我们验证的对象就是工艺规程。 第二个等级：依据工艺，结合工艺设备、仪器及系统操作规程而制定，操作流程、操作参数、注意事项、偏差纠正等内容完整，但表述模糊，易产生歧义，可操作性较差。 第三个等级：未依据工艺和工艺设备、仪器及系统操作规程而制定，操作流程、操作参数、注意事项、偏差纠正等内容不完整。 之前一直存在讨论：验证的工艺规程应该是生效的工艺规程还是草案。个人认为工艺规程，一定是一个比较完善的成熟、经过了多批次的商业化大生产的定稿、生效的工艺规程。 （3）质量控制 质量控制，其实就是对工艺的结果的一个评价标准。这个评价标准必须真实的反映工艺过程的正确性和结果的符合性。 第一个等级：关键质量属性控制点设置了控制项目和标准，具备充分的控制能力，检验方法经过确认或验证。 第二个等级：关键质量属性控制点设置了控制项目和标准，但控制能力不充分，检验方法经过确认或验证。 第三个等级：关键质量属性控制点设置控制项目和标准不充分，或检验方法未经过确认或验证。 （4）质量管理 质量管理体系最终是为生产服务的，保证药品的安全有效、质量可控等。而工艺和处方就是实现它们的途径。 质量管理分为过程管理及放行管理两个部分。 【过程管理】 质量管理体系中的过程管理，通常是管理非正常状态下的情况，是对一些异常情况的管理，它涉及到偏差，纠正预防和变更。所以，过程管理评价标准的制定是针对偏差、纠正预防、变更等的管理规程，以及其是否具有可操作性，能否有效发挥作用。 第一个等级：偏差、纠正、预防和变更等活动均有管理规程，且可有效受控。 第二个等级：偏差、纠正、预防和变更等活动均有管理规程，但不能完全有效受控。 第三个等级：缺少偏差、纠正、预防和变更等活动的管理规程，上述活动不受控。 【放行管理】 放行的管理是质量管理体系的最后一道关。 第一个等级：对生产过程的各相关要素和生产结果均进行审核，确认偏差存在质量风险时，不予放行。 第二个等级：只对生产结果进行审核，确认偏差存在质量风险，不予放行。 第三个等级：仅以法标作为放行审核依据，无偏差管理。 目前的放行管理，我认为大部分企业做的不是很完善，比较好的企业，就是质量受权人审核批生产记录、批检验记录后放行。而实际上，放行是一个系统性的管理。质量管理体系中，放行应该采取逐级放行。因为GMP规定，放行时要评价整个的生产过程，是不是符合GMP的要求，只看批记录和检验结果是远远不够的。比如：需要看空调系统的运行是不是正常没有偏差、空调运行的监测数据、水系统的运行，甚至要检查物料供应商是不是合格的供应商等，这都是放行前需要审核的内容。而这些辅助的记录通常没有纳入到放行体系中，所以这方面是一个欠缺。单靠一个质量受权人放行一批产品，需要回溯整个过程是否符合要求，困难性比较大。 这种从头至尾的完整的质量追溯的审核，也是放行的依据，只靠质量授权人一人是完成不了的。个人认为应该是建立一个层级放行体系。质量受权人审核逐级审核的签字，确定最终的审核结果。这种方式体现的是新版GMP中的一个精髓：全面质量管理。  “环境”的风险要素包括厂房设施以及作业区环境。 工艺验证前，对“环”进行的评价，不一定是工艺验证小组进行。可以将厂房、设施设备、生产作业区等，列一个明确的清单，把标准和清单提供给工程部门。让工程部门根据他们确认或是验证的结果，对符合要求的项目打勾。如果全部符合工艺保障条件要求，我们我把它作为一个附件，放在工艺验证的文档中，统一的归档保存。 第一个等级：已完成相关确认或验证，结果合格。 第二个等级：仅完成了与工艺直接相关的关键确认和验证，结果合格。 第三个等级：未完成与工艺直接相关的关键确认和验证。 注： ①以上各要素均应列出项目清单，逐一进行风险评估。 ②评估为“1”的符合工艺验证要求；评估为“2”的有限符合工艺验证要求，应在验证前启动预防措施程序，增加控制措施加以完善，并对预防措施进行效果评价，符合要求后方可开展验证。个别措施的确认和验证或可与工艺验证同步进行。评估为“3”的存在高风险，需要进行系统性预防，在没有确认预防措施有效性之前不可开展工艺验证。 验证小组列出每个因素的清单，由各部门进行确认。验证小组最后负责将每个部门的评价结果汇总，根据结果来确定工艺验证的保障条件是否符合开展验证的要求。 |
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