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病史简介 患者，女，47岁，因“发现皮质醇升高13年，血压升高11年”于2017-05-02入院。
入院查体：体温：37.3℃，脉搏：90次/分，呼吸：20次/分，血压：141/79mmHg。体重：55Kg，BMI：21.48kg/㎡，腹围96.5cm，臀围86cm；查体提示患者典型库欣综合征表现：满月脸，水牛背，向心性肥胖，皮肤菲薄，面部微血管易透见；腹膨隆，双下肢无明显水肿；神经系统查体阴性。 诊疗经过 入院检验：血常规、血糖、肝肾功能、凝血功能、常见肿瘤标志物、风湿免疫系列抗体结果基本正常；电解质：血钾3.39 mmol/L，血钠144.0mmol/L，尿钠 90.77 mmol/L（正常130.0—260.0）；激素检验：甲状腺激素系列、性激素系列、生长激素等结果未见明显异常；24h尿游离皮质醇水平增高，血清皮质醇昼夜节律消失（表1）。
小剂量地塞米松抑制试验显示皮质醇不被抑制；大剂量地塞米松抑制试验显示皮质醇水平抑制超过50%。 表1. 入院PHA轴检验结果 结合患者临床表现及激素检验，诊断考虑为库欣综合征。为明确定位，行垂体增强MRI、全腹增强CT检查。MRI提示垂体微腺瘤（图1）；全腹部增强CT（图2）提示肝内多发囊肿，胰腺多发良性囊性病变，十二指肠降段与水平段交界占位病变，双侧肾上腺多发结节及右肾上极多发囊肿伴复杂囊肿。B超检查发现患者甲状腺、乳腺等部位同时合并有单发或多发囊肿性病变，经阴道彩超发现患者合并子宫腺肌症、多发肌瘤、宫颈多发囊肿、双侧卵巢囊肿。 图1. 术前垂体MRI 图2. 术前全腹增强CT。白色箭头所示为肝脏囊性占位；红色箭头所示为肾上腺囊性占位；黄色箭头所示为右肾上极囊肿；橙色箭头所示为胰腺囊性占位；蓝色箭头所示为十二指肠占位。 影像学检查提示，该患者包括垂体、肾上腺在内的PHA轴器官以及全身多个脏器均有占位性病变，因此关于患者库欣综合征的诊断有以下几种可能： 1. 垂体ACTH腺瘤（库欣病），继发或伴发肾上腺病变； 2. 原发肾上腺肿瘤（腺瘤或腺癌）合并无功能型垂体微腺瘤； 3. 异位ACTH综合征（来源可能是B超、CT所发现的某个或几个占位），同时伴发垂体微腺瘤。 同时，CT提示胰腺、肾脏、肝脏、十二指肠等多个腹部脏器多发肿瘤性或囊性占位，考虑可能为伴发疾病，不排除恶性可能。若上述占位性病变为恶性，对患者预后有显著影响；患者病变涉及全身多系统，为给患者提供最佳诊疗方案，我们就该病例启动了多学科讨论（MDT），参与讨论科室包括神经外科、内分泌科、泌尿外科、普外科、影像科等，讨论意见如下：
泌尿外科意见：患者右肾上极囊肿伴出血，存在恶性可能，但目前无明显症状，可进一步行肾上腺MRI检查，并定期随访；肾上腺病变是否有内分泌功能不能明确，建议先行垂体手术，术后激素变化情况有助于明确肾上腺占位诊断。若肾上腺占位有内分泌功能，可进一步手术治疗右侧肾上腺病变，同时处理右肾上腺、右肾囊肿，最后择期处理左侧肾上腺病变。
影像科、普通外科意见：考虑胰腺占位为胰腺导管内乳头状粘液性囊肿（Intraductal papillary mucinous neoplasm ，IPMN），为良性病变，暂不需处理；十二指肠占位为胃肠道间质瘤可能大，不排除神经内分泌肿瘤，由于胃肠道间质瘤富含血供，穿刺活检有较高的出血风险，且直径≥3cm已有明确手术指征，建议直接手术切除并行术中病理以明确诊断。目前患者相关症状不明显，且为提高围手术期安全性，可先治疗垂体病变，限期行十二指肠病灶切除术。
神经外科、内分泌科意见：结合患者病史、内分泌检查及垂体磁共振，首先考虑患者为库欣病，手术指征明确。另，患者虽伴全身多器官占位性病变，但未见皮质醇增高外其他内分泌异常，目前暂不考虑多发性内分泌腺瘤病（MEN）。
综合各学科讨论意见，患者库欣综合征诊断明确，首先考虑垂体源性。与患者及家属沟通后决定先行垂体瘤切除术，然后行十二指肠病变切除，并根据患者激素检查结果决定肾上腺、肾脏病变治疗方式。 进一步排除手术禁忌后，于2017.05.18行内镜下经鼻蝶垂体腺瘤切除术。手术过程顺利，镜下肿瘤全切。术后第二天8：00 a.m.患者血清皮质醇下降至52nmol/L,达到内分泌缓解标准，并出现乏力、心慌、血压下降等皮质功能低下的症状，进一步提示肿瘤切除完全。经激素补充治疗后临床症状好转，皮质醇恢复至正常范围；术后复查MRI提示肿瘤全切（图3）。患者未出现严重并发症，于术后第4天出院。术后病理证实垂体病变为垂体ACTH腺瘤（图4）。
患者垂体瘤切除术后3个月，以“十二指肠占位、胰腺占位”收住我院肝胆胰外科，行腹腔镜下胰头十二指肠切除+胰肠吻合+消化道重建术。病理提示十二指肠占位为管状绒毛状腺瘤，低级别上皮内瘤变（图5）。术后顺利出院，目前由肝胆胰外科定期随访。双侧肾上腺、肾脏囊肿暂未处理，定期泌尿外科随访。 图3. 术后垂体增强MRI 图4. 垂体腺瘤术后病理 图5. 十二指肠肿瘤术后病理 讨论 库欣综合征是一组由肾上腺皮质功能亢进引起的疾病，可导致全身多器官、多系统损害，常伴有高血压、糖尿病、心肌肥厚、脂代谢异常及凝血功能异常等合并症[1]。导致库欣综合征的病因一类是因垂体ACTH腺瘤或异位分泌ACTH的神经内分泌肿瘤分泌过多ACTH，引起双侧肾上腺皮质增生并分泌大量皮质醇，称为ACTH依赖性库欣综合征，占库欣综合征病例总数的70-80%；另一类是肾上腺肿瘤（腺瘤和腺癌）或增生(ACTH非依赖性肾上腺大结节增生-AIMAH、原发性色素结节性肾上腺病-PPNAD)自主地分泌过量皮质醇所致，称为ACTH非依赖性库欣综合征，占库欣综合征病因的20-30%。因此，对库欣综合征的诊断需要包括定性和定位两步：定性，即明确是否为高皮质醇血症；定位，即明确是否为ACTH依赖性以及ACTH的来源。本例患者由于合并全身多器官占位性病变，因此在诊治方面具有一定复杂性，主要包括： 1.定位诊断，高皮质醇是肾上腺病变自主分泌，抑或ACTH依赖性；ACTH来源自垂体，抑或其他占位性病变； 2.垂体外其他器官病变是否有内分泌功能，即需排除MEN等其他综合征； 3.其他器官病变性质如何，哪些部位的病变具备手术指征，治疗顺序如何。 为了解决上述问题，我们通过多学科讨论的方式拟定治疗方案，并在治疗过程中密切合作，最终取得了满意的结果。 图6. 库欣综合征诊疗路径 库欣综合征的诊疗流程可参见图6。其典型临床表现包括满月脸、水牛背、向心性肥胖、及高血压等。定性诊断常用的检查包括24h尿游离皮质醇测定（Urine Free Cortisol, UFC)，午夜血清/唾液皮质醇测定，1mg过夜地塞米松抑制试验(dexamethasone suppressiontest，DST)，及经典48h小剂量DST。定位诊断包括血ACTH的测定和大剂量DST，若上述检查不能明确，可行双侧岩下窦静脉取血(bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS)+DDAVP兴奋试验。影像学检查主要是用于明确垂体病灶，包括鞍区MRI/CT检查、18F-FDG PET/CT检查及生长抑素受体显像（somatostatin receptor imaging，SRI）。本例患者具备库欣综合征的典型表现，24h UFC明显升高，皮质醇昼夜节律消失，因此库欣综合征诊断明确；小剂量DST阴性、大剂量DST阳性，垂体MRI病灶明确，故首先考虑为垂体ACTH腺瘤。 在不同内分泌类型的垂体瘤中，垂体生长激素腺瘤常合并多部位增生性或肿瘤性病变，而垂体ACTH腺瘤鲜有此类报道[2, 3]。最新的一项研究显示，大约43.5%的垂体ACTH腺瘤患者合并有卵巢多发囊肿[4]，但如该患者合并全身如此多占位性病变的病例尚未见报道。术前判断其他病灶性质对制定诊疗方案非常重要，因为若其他病灶为恶性病变，则单纯切除垂体瘤未必能延长患者的生存期。经术前多学科讨论认为：十二指肠占位为胃肠道间质瘤可能性较高；胃肠道间质瘤属于低度恶性、对治疗较敏感的消化道肿瘤，较少发生远处转移或淋巴结转移，手术完整切除后15年内复发率仅约40%，配合靶向治疗，生存期可长达30年[5]。患者胰腺占位考虑胰管内乳头状粘液性囊肿（IPMN），分支胰管型； IPMN属于良性疾病，分支胰管型的恶变概率低于主胰管型和混合型，有统计显示大约为10%[6, 7]。在肾脏占位方面，根据Bosniak影像学分级系统，该患者右肾囊肿大致为I~II级，可考虑随访观察，暂不需处理[8]。文献报道，当垂体瘤合并其他器官病变时，原发垂体瘤经治疗缓解后，其余器官的病变能得到控制或缓解，同时可优化患者血流动力学、内环境条件，为下一步诊治提供良好的基础[1,9]。综合以上意见，我们团队决定先行经鼻蝶垂体瘤切除术。 由于垂体ACTH腺瘤术后复发率较高，目前仍使用“缓解”而非“治愈”作为其治疗目标。根据国际内分泌学会《库欣综合征诊治指南（2015版）》以及《中国库欣病诊治专家共识（2015）》，库欣病患者手术的理想治疗目标是术后皮质醇水平（8:00 a.m.）＜5 μg/dL （即138nmol/L）[10]。本例患者经过内镜下经鼻蝶垂体瘤切除术，术中通过运用假包膜外切除等手术技巧，实现镜下全切，术后皮质醇降至52nmol/L，并出现皮质功能不足的临床表现，达到了生化缓解的治疗目标。同时，术后皮质醇水平降低，亦可排除肾上腺肿瘤，以及异位ACTH综合征。结合术前讨论方案，我们决定对肾上腺及肾脏占位采取定期复查的策略，暂不行手术干预；而十二指肠占位手术指征明确，遂行腹腔镜下胰头十二指肠切除术，术后病理证实为管状绒毛状腺癌。 垂体ACTH腺瘤是各种类型垂体瘤中诊治最为复杂的一种，由于该患者合并多器官占位性病变，其诊治过程较常见的垂体ACTH腺瘤更为复杂；其诊治过程充分体现出多科协作理念对垂体疾病诊治的重要性。浙医二院垂体瘤团队长期以来致力于鞍区病变诊疗策略的优化，尤其对垂体腺瘤患者，我院神经外科与内分泌科、影像科、病理科、检验科、泌尿外科、普通外科及妇产科等多个科室合作，对垂体腺瘤患者的术前评估、围手术期处理、术后疗效评判及随访建立了一套完整的体系。本例患者术前在内分泌病房全面评估激素水平后转入神经外科，进一步完善视力视野检查，评估影像学分级以及肿瘤生长特点，并通过多学科讨论，评估其他系统病情，共同拟定治疗方案，保证了手术安全及手术效果的最优化。术中通过运用神经内镜、神经导航、术中多普勒（TCD）等先进技术，必要时结合术中磁共振，有利于在安全的前提下最大程度切除肿瘤。术后则由相关科室共同随访，调整患者内分泌功能，处理各系统合并症与并发症，以期最大限度提高患者的临床预后及生活质量。通过对该罕见病例的治疗，我院垂体疾病的诊治水平也得到了验证和提升。 参考文献 1.Castinetti F., Morange I., Conte-Devolx B., and Brue T., Cushing's disease. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 41. 2.Ma J. and Liu P., A case of growth-hormone staining pituitary adenoma with renal cyst and hepatic cyst: are they related manifestations of a single disease? Neuro Endocrinol Lett 2014; 35(4): 257-61. 3.Ihara C., et al., Growth hormone-secreting pituitary adenoma associated with multiple bone cysts, skin pigmentation and aortitis syndrome. J Endocrinol Invest 1996; 19(11): 753-7. 4.Geer E. B., et al., Biochemical Control during Long-Term Follow-up of 230 Adult Patients with Cushing Disease: A Multicenter Retrospective Study. Endocr Pract 2017; 23(8): 962-70. 5.Joensuu H., Adjuvant treatment of GIST: patient selection and treatment strategies. Nat Rev Clin Oncol 2012;9(6): 351-8. 6.Crippa S., et al., Mucin-producing neoplasms of the pancreas: an analysis of distinguishing clinical and epidemiologic characteristics. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8(2): 213-9. 7.Chandwani R. and Allen P. J., Cystic Neoplasms of the Pancreas. Annu Rev Med 2016; 67: 45-57. 8.Wood C. G., 3rd, et al., CT and MR imaging for evaluation of cystic renal lesions and diseases. Radiographics 2015; 35(1): 125-41. 9.Solak M., et al., Management of Cushing's disease: a single-center experience. Endocrine 2016; 51(3): 517-23. 10.Nieman L. K., et al., Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(8): 2807-31. （本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科罗津奇研究生、闫伟副主任医师整理，吴群主任医师审校，张建民主任终审） |
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