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芪归药对在 DN 中的应用进 行理论探讨， 以期为今后更深入的研究提供参考。 1 气虚血瘀是 DN 的核心病机 祖国医学将 DN 归于 “虚劳 ” “水肿” 等范畴， 临床 医家多从 “浊、 虚、 瘀、 毒” 角度阐释其病机 ［5 －6 ］ 。虽然 DN 的病理因素复杂， 病机重点在不同阶段亦不同， 但 “气虚血瘀” 贯穿整个疾病过程始终。表现为 “本虚标 实” ， 本虚有气血阴阳之别， 且以气虚为主;标实即气 滞、 痰浊、 瘀血， 又以瘀血为重;故应以益气活血为基本 治法， 同时兼顾虚实、 标本同治。 1. 1 气虚为本 DN 的病位主要在肾， 与肺、 脾、 胃相 关， 多由消渴日久损及肾脏而致 。《灵枢·五变》 曰: “五脏皆柔弱者， 善病消瘅” ， 指出五脏柔弱是消渴的 发病基础 ;《金匮要略》 应用白虎加人参汤、 肾气丸治 疗消渴， 从病因病机、 选方用药的角度验证了气虚是消 渴病的基本病机。肺、 脾、 肾气虚推动无力， 精血津液 运行不畅则津停、 血瘀， 继而出现坏疽、 中风、 水肿等变 证， 故作为消渴病变证之一， DN 发病以气虚为本。 1. 2 血瘀为标 《素问·调经论》 提出 “血气不和， 百 病乃变化而生” ， 可见气血失和是导致疾病的根本原 因。消渴日久则气阴两伤， 气虚无力行血、 摄血， 血行 不畅则瘀， 血不循经溢于脉外亦成瘀;阴虚煎灼津液，阴亏液少致血行凝滞而瘀。瘀血形成后又可妨碍气 机， 造成恶性循环， 终致病情加重、 变证百出。因此， 瘀 血亦是 DN 发病的重要因素， 恰好也符合中医的 “久病 必虚 ” “久病必瘀” 。 2 芪归药对的配伍意义 2. 1 益气生血 《灵枢·决气》 曰 :“中焦受气取汁， 变化而赤， 是谓血” ， 饮食入胃， 经脾胃运化为营气、 津 液， 化生为血。其中每个过程均有赖于脏腑的气化， 即 气能生血。黄芪善补脾肺之气， 配伍当归养血和营， 可 使气旺血生、 阳生阴长 。《内外伤辨惑论》 所载当归补 血汤， 方中重用黄芪为君， 正是芪归药对益气生血的体 现。 2. 2 益气摄血 血行脉中， 环流不休， 依靠气的固摄 作用 。《血证论》 指出“血之运行上下， 全赖乎脾” ， 因 此气能摄血， 实为脾主统血的作用。脾为气血运行之 枢纽， 居中央而灌四傍， 将水谷之精化生的营血津液上 输心肺， 下达肝肾。若脾虚无力统血， 则血不循经而出 血。治疗需以益气摄血之法方能止血， 如归脾汤中黄 芪益气摄血而止血， 佐以当归补血和血， 用以治疗脾不 统血证及心脾气血两虚证。 2. 3 益气活血 《普济方》 言 :“气行则血行， 气止则 血止” ， 气为血帅， 气虚推动乏力， 血行不畅， 渐致血 瘀。黄芪甘温升发， 善于补气;当归作为“血中气药” ， 长于活血通脉， 二药相合可益气活血。代表方剂补阳 还五汤中就含有芪归药对， 重用四两黄芪， 大补元气以 助血行。 3 芪归药对在 DN 中应用的药理学研究 近年来关于芪归药防治 DN 中的研究， 主要集中 于当归补血汤。其发挥保护肾功能、 延缓 DN 进展的 作用机制主要体现在以下几方面。 3. 1 减少尿蛋白 微量白蛋白尿是诊断 DN 的标志， 尿蛋白的多少也与 DN 病情预后密切相关。魏明刚 等 ［7 ］ Meta 分析的结果显示， 在进行相同常规治疗的前 提下， 应用黄芪当归的 DN 患者24 h 蛋白尿明显减少， 而不同的治疗方案对肾功能无明显影响。进一步的实 验表明 ［8 ］ ， 当归补血汤可以减少蛋白尿， 抑制系膜细胞 的增殖， 减少肾小管间质的病变， 保护膜结构的完整 性。另有研究 ［9 ］ 通过对 121 例 DN 患者治疗前后的观 察， 发现当归补血汤组肾功能的改善优于对照组， 24 h 尿微量白蛋白的量明显低于对照组。亦有研究表 明 ［10 ］ 当归活血汤可有效改善 DM 大鼠代谢紊乱， 升高 高密度脂蛋白(HDL)， 降低蛋白尿， 改善肾功能， 减轻 肾损伤。 3. 2 抑制肾小球系膜细胞(GMC) 增殖 GMC 的增 生、 肥大是导致肾小球硬化的主要原因， 在 DN 的发病 中也起到关键作用。研究发现 ［11 －13 ］ 当归补血汤可以 抑制高糖引起的 GMC 增殖、 减少乙酰肝素酶表达， 从 而达到防止肾小球硬化发生、 发展及恶化的目的。龚 宇等 ［14 ］ 观察了不同处理因素下 GMC 增殖的情况， 发 现高糖能够促进 GMC 增殖， 但这一作用可被当归补血 汤明显抑制。姚琼等 ［15 ］ 的研究也证实了这点， 并指出 在抑制系膜增生发挥作用的药物主要是黄芪， 同时配 伍少量当归后效应更强， 正是 “善补阳者必阴中求阳， 善补阴者必阳中求阴” 的最好阐释。 3. 3 抑制肾脏炎症反应 伴随 DN 发病机制研究的 不断深入， 炎症在 DN 发病中的作用备受重视。在 DN 患者肾组织中， 已被证实存在多种炎症细胞浸润及 C 反应蛋白(CＲP)、 炎症因子的增加 ［16 ］ 。王秀萍等 ［17 ］ 证 实当归补血汤可降低 NF － κB、 MCP －1 炎症因子的表 达， 抑制肾脏炎症反应， 减轻 DN 肾脏损伤。周必发 等 ［18 ］ 亦观察到当归补血汤能够抑制 TGF － β1mＲNA 及 NF － κB 蛋白的表达， 防止肾小球的硬化及间质纤 维化， 延缓 DN 的发展。刘红等 ［19 ］ 的研究也提示当归 补血汤可以调节肾组织 NF － κB 信号通路， 减少炎症 导致的损伤， 延缓慢性肾病的进展。 3. 4 抵抗氧化应激反应 氧化应激在 DN 的病理变 化中发挥着关键作用 ［20 ］ 。因此， 抗氧化应激成为 DN 防治的一个重要靶点。任小旦等 ［21 ］ 从蛋白层面和基 因层面均证实当归补血汤能够通过上调高糖条件下核 因子相关因子 2(Nrf2)的表达、 增强总超氧化物歧化 酶(T － SOD) 活性、 减少丙二醛(MDA)的生成， 从而 抵抗高糖引起的氧化应激反应， 保护系膜细胞。 3. 5 抑制血管重建 血管新生在 DN 的发病中至关 重要。陈霞波等 ［22 －24 ］ 观察了4 种中药复方对 DM 大鼠 肾脏血管生成素、 酪氨酸激酶受体(Tie － 2)及血管内 皮生长因子(VEGF)表达的影响， 结果发现当归补血 汤可通过抑制血管重建作用来治疗大鼠 DN;又能够 减少 DN 大鼠肾小球的截面积和体积， 改善肾小球足 细胞的融合， 降低基底膜增厚程度;同时比较 4 种中药 复方， 当归补血汤抑制肾小球糖蛋白沉淀的效果最佳。 4 单药对 DN 的药理学研究 动物实验和临床研究表明， 芪归药对中的黄芪、 当 归及其有效成分对于改善 DN 的各种症状具有显著效 果。 4. 1 黄芪 黄芪作为补气药， 有益气固表、 利水消肿、 托疮生肌的功效。其化学成分主要是多糖、 皂苷类、 黄 酮类等。近年的研究表明， 黄芪主要从减少蛋白尿、 抗 氧化、 调节细胞因子方面防治 DN。 杨天舒等 ［25 ］ Meta 分析结果显示， 静脉注射黄芪注 射液可显著降低 DN 患者的尿蛋白水平。潘敏娟等 ［26 ］ 应用黄芪煎剂干预 DN 大鼠， 发现黄芪煎剂可以改善 氧化应激， 降低足突宽度、 融合率及肾小球基底膜平均 厚度， 故推测黄芪煎剂可能通过改善氧化应激状态， 来 保护肾小球超微结构。另有学者 ［27 －28 ］ 观察到 DM 大 鼠体内 TGF － β1 与 CTGF 的高表达， 黄芪甲苷治疗后 可呈剂量依赖性下调二者的水平， 从而减少细胞外基 质堆积， 改善肾间质纤维化。 4. 2 当归 当归为伞形科植物当归的干燥根， 有补血 调经、 活血止痛之功效， 主要成分有阿魏酸及多糖等， 其药理作用广泛， 应用在呼吸、 循环、 血液、 免疫、 神经 等各个系统。 有学者 ［29 ］ 对 80 例 DN 患者进行随机分组， 实验组 在对照组治疗基础上加用阿魏酸钠， 干预 4 周后发现， 实验组尿素氮、 肌酐、 尿白蛋白排泄率均较治疗前明显 降低;徐晶等 ［30 ］ 的研究也发现， 阿魏酸钠治疗后的血 肌酐、 内生肌酐清除率与治疗前比较， 差异均有统计学意义， 说明阿魏酸钠对 DN 患者的肾功能确有改善作 用。也有研究提出 ［31 ］ 当归能够增加 GMC 内源性 BMP －7 的表达， 也能减轻 DM 大鼠肾脏的氧化应激， 表明 当归能够改善 DN 的肾功能。 |
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