阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一级预防方面，大部分临床研究的结果与二级预防和急救治疗结果不同，其降低的心血管事件和增加的出血事件幅度相近，特别是在低心血管风险的人群。因此，各国指南中关于阿司匹林一级预防的内容并非都是肯定的：欧洲心脏病学学会（ESC）指南没有推荐阿司匹林用于一级预防[1]；美国预防服务工作组（USPSTF）在考虑阿司匹林对心血管事件和出血事件的影响，以及长期应用对降低结直肠癌风险的潜在影响后，推荐阿司匹林用于一级预防时应基于患者未来心血管疾病（CVD）风险、出血风险以及患者个体化特点[2]。2018年有三项旨在填补既往阿司匹林一级预防治疗知识空白的临床研究报告，即糖尿病患者心血管事件预防研究（ASCEND）（15 480例）[3]、阿司匹林减少老年人事件研究（ASPREE）（19 114例）[4,5,6]和应用阿司匹林降低初发血管事件风险研究（ARRIVE）（12 546例）[7]，其对象包括糖尿病患者、老年人和高危人群。新的报告结果增加了对阿司匹林一级预防疗效的质疑。
最近，包括上述三项研究的一级预防文献荟萃分析相继发表，影响较大的是Mahmoud等[8]在EurHeart J发表的报告和Zheng和Roddick[9]在JAMA发表的报告。
Mahmoud等[8]的荟萃分析包括2018年9月25日之前的11项一级预防（>500例）随机对照试验，共157 248例患者，随访（6.6±0.7）年。10年主要心血管事件（MACE）风险未报均值（11项中6项<8%，3项>10%，2项未报）。此分析未报告心血管事件联合终点（心血管死亡率、非致死性心肌梗死和卒中），入选者排除了有冠状动脉斑块的无症状（高危）人群。结果显示，全因死亡率没有降低（RR 0.98，95%CI 0.93~1.02，P=0.30），序列分析显示全因死亡率风险降低5%，但获益无统计学意义；出血事件增加（RR 1.47，95%CI 1.31~1.65，P<0.000 1）；心肌梗死事件显著降低（RR 0.82，95%CI 0.71~0.94，P=0.006）。其结论为在没有确定CVD的人群，预防应用阿司匹林没有降低全因死亡率，而增加了严重出血，常规应用阿司匹林进行一级预防需要重新考虑。
Zheng和Roddick[9]在JAMA发表的报告与Mahmoud等[8]文章比较，因其内容更全面（报告了心血管事件联合终点，人群10年CVD风险较高，入选随机对照试验样本较大），引起了更多的关注。文章包括了截止于2018年11月1日的13项一级预防随机对照试验（>1 000例）研究报告，共计164 225例患者，随访1 050 511人年，随访中期5.0（4.7~6.7）年，10年CVD风险平均9.2%（2.6%~15.9%）。这项荟萃分析证实，尽管面临这些临床研究已经采取公认的常规预防措施，如应用他汀类药物等的挑战，阿司匹林在一级预防中的获益/风险比并没有因为新近的三项结果而改变。其心血管事件联合终点（心血管死亡率、非致死性心肌梗死和卒中）阿司匹林组（57.1%/万人年）与未用阿司匹林组（61.4%/万人年）比较有明显改善（HR 0.89，95%CI 0.84~0.95），绝对风险较少（ARR）0.38%（95% CI 0.20%~0.55%），获益所需治疗人数（NNT）=265例。同时重要出血事件也明显增加，阿司匹林组（23.1%/万人年）与未用阿司匹林组（16.4%/万人年）比较，HR 1.43（95%CI 1.30~1.56），绝对风险增加（ARI）0.47%（95% CI 0.34%~0.62%），受到伤害所需人数（NNH）=210例。同样，阿司匹林应用也没有降低心血管全因死亡率。
按照10年CVD风险高低分组分析，低危（<10%）和高危（≥10%）人群用与不用阿司匹林的结果见表1。表1可见，高危组联合终点ARR优于低危组，NNT优于低危组，颅内出血差异无统计学意义。文章的结论是：阿司匹林用于无CVD人群可以降低心血管事件，但增加严重出血风险，在CVD一级预防中的获益与出血风险需要充分讨论。Gaziano[10]教授在同期杂志所写评论中强调指出：（1）由于NNT（265例）和NNH（210例）相近，导致部分指南没有推荐阿司匹林用于一级预防；但另一方面，USPSTF推荐，可以通过优化CVD风险和出血风险的评估方法，以及慎重选择心血管事件和出血事件的参数指标，改善阿司匹林在CVD一级预防中的获益/风险比[2]。（2）Zheng和Roddick的荟萃分析对阿司匹林一级预防的获益/风险评估支持USPSTF的推荐，且最近几个新的随机对照试验结果并没有改变以往对于阿司匹林一级预防的评价。（3）临床医生在应用阿司匹林进行CVD一级预防时，必须考虑其他降低风险的措施，如戒烟、控制血压和胆固醇水平。（4）在某些国家和地区，CVD风险仍在上升，其他预防措施（如他汀类药物）尚不充分，廉价的预防措施阿司匹林可能有一定作用。Gaziano教授总结指出："阿司匹林仍然是一种重要的药物，用于心血管急症及后续治疗，用于CVD二级预防，以及（在慎重选择适应证的患者）用于一级预防"。
2016年USPSTF纳入11项阿司匹林一级预防研究，共95 456例研究对象的荟萃分析显示，阿司匹林虽然能降低非致死性心肌梗死风险22%（95%CI 0.71~0.87）、非致死性卒中14%（95%CI 0.76~0.98）和全因死亡风险6%（95%CI 0.89~0.99），但仅在10年ASCVD风险≥10%的患者中，净获益才会超过出血风险[2]。随后，美国指南开始重视一级预防人群的心血管风险评估，USPSTF、美国心脏协会（AHA）、美国糖尿病学会（ADA）等对于阿司匹林一级预防的推荐也逐渐严格。如随后USPSTF关于阿司匹林用于CVD和结直肠癌一级预防的建议声明仅推荐年龄50~69岁、10年CVD风险≥10%、出血风险不增加、期望寿命≥10年且愿意服药至少10年的患者使用阿司匹林进行一级预防[11]。
笔者认为，阿司匹林在一级预防中可以明显降低心血管事件联合终点（心血管死亡率、非致死性心肌梗死和卒中），但严重的出血副作用抵消了部分疗效，降低了获益/风险比。必须看到，我国作为一个发展中国家，CVD的上升趋势尚未得到遏制，心血管死亡率占比为43%~45%[12]，原因是不健康的生活方式和心血管危险因素的增加。显然，在一级预防中改善生活方式和加强教育是首要措施，控制高危因素是关键，但在高危有适应证人群应用低剂量的阿司匹也是其内容之一。另一方面，出血副作用（主要是消化道出血）是可能有效避免或减少的：用药前仔细筛查和排除出血高危人群，提前治愈胃肠道病变，合并应用胃肠黏膜保护剂如质子泵抑制剂（PPI）或H2受体拮抗剂（H2RA）等，但我国这方面的工作还很不够。因此，结合既往研究和国内外推荐，阿司匹林在心血管高危人群中的一级预防作用仍不能否定，关键在于人群的选择和应用的方法。在具有多重危险因素，10年CVD风险≥10%，并且能有效预防出血副作用的人群，阿司匹林一级预防的总获益大于风险。《阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用中国专家共识（2005）》就给出了4类适宜阿司匹林一级预防的高危人群[13]。《中国心血管病预防指南（2017）》将阿司匹林一级预防适宜人群扩大为5类[12]。随着新的临床证据不断出现，我们正在讨论修改更新上述共识的内容，即将发表。
