肺部感染疑似急性早幼粒细胞白血病一例

病史回顾

患者，女，58岁

主诉：发热伴畏寒、寒战17天

现病史：2018.12.3患者无明显诱因下出现发热，最高体温39.5摄氏度，伴畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，无胸闷、胸痛、恶心、呕吐等，就诊当地社区医院，予降温、抗炎等治疗5天后，症状较前缓解，未再诊疗。10天前患者上述症状再发伴咳嗽、咳痰，痰不易咳出，无咳血等，就诊江西省上饶市立医院，完善胸部CT示：左下肺炎症，心超示：LVEF53%，主动脉口少量返流，左心舒张功能下降，实验室检查示：Hb 107g/L，WBC 5.06*10^9/L，N 82.6%，CA125 39.7U/L，CRP 283.8mg/L，PCT 2.741ng/ml，呼九联、HIV、RPR、T-spot均（-），血培养（-），痰培养可见少量白色念珠菌生长。根据患者病史及辅助检查，当地医院考虑肺部感染，予哌拉西林舒巴坦、莫西沙星抗感染，患者症状未见明显好转，并伴发胸闷，无胸痛、腹痛。为进一步治疗，收入我院。

既往史及个人史未见特殊。

体格检查：口唇苍白，左肺呼吸音低，左下肺可及啰音，余无特殊。

辅助检查：外院：实验室检查示：Hb 107g/L，WBC 5.06*10^9/L，N 82.6%，CA125 39.7U/L，CRP 283.8mg/L，PCT 2.741ng/ml；呼九联、HIV、RPR、T-spot均（-）；血培养（-）；痰培养可见少量白色念珠菌生长。胸部CT示：左下肺炎症；心超示：LVEF53%，主动脉口少量返流，左心舒张功能下降。

初步诊断：肺部感染

入院后完善相关检查：

血常规：示轻度贫血，镜检发现疑似异常早幼粒细胞，可见颗粒粗大密布于核上，有内外浆现象（图1，2，3）。电告临床需除外APL，建议行出凝血功能、骨髓细胞学及分子遗传学检查。

图1. PB：1000*  Wright-Giemsa staining

图2. PB：1000*  Wright-Giemsa staining

图3. PB：1000*  Wright-Giemsa staining

出凝血功能：凝血酶原时间14.1秒；纤维蛋白原712mg/dl；D-二聚体2.05mg/L。

流式细胞术：

Gate:4.500%；CD45:dim；CD7:3.5%；CD13:64.0%；CD10:0.1%；CD117:54.6%；CD19:0.8%；CD3:0.6%；CD16:23.1%；CD64:67.1%；CD33:75.1%；CD123:53.2%；CD14:0.9%；CD38:84.8%；CD71:3.0%；CD235a:4.9%；CD56:3.7%；CD11b:36.8%；HLA-DR:3.8%；CD15:30.6%；CD34:15.50%；MPO:92.3%；cytoCD79a:0.1%；cytoCD22:0.1%；cytoCD3:0.2%

骨髓细胞学检查：

髓象中粒系增生显著活跃且伴明显成熟阻滞现象，仍见较多疑似异常早幼粒细胞（图4，5）。

图4. BM：1000*  Wright-Giemsa staining

图5. BM：1000*  Wright-Giemsa staining

胸部CT：左下肺炎症，伴左侧少量胸水。

支气管镜检查：

（左下肺外基底段）镜下为支气管壁及肺泡组织，粘膜上皮未见特殊，间质纤维组织略增生，少量慢性炎症细胞浸润，局灶区肺泡腔内见少量纤维母细胞增生团，呈机化性肺炎样改变，考虑炎症性病变，请结合临床。

诊疗经过：

【2018.12.21】外周血偶见幼稚粒细胞，行骨髓穿刺术和骨髓穿刺活检术，初步结果怀疑急性早幼粒细胞白血病待排，予维甲酸10mg tid口服。

【2018.12.28】PML-RARa等43种相关基因学检查（包括RARA融合基因的变异亚型）均阴性。立即停止使用维甲酸。

【2018.12.29】支气管镜检查：支气管镜刷检脱落细胞学未见明显异常，呈机化性肺炎样改变，考虑炎症性病变。

【2018.12.30】 患者病程中有高热，使用万古霉素+美罗培南效果不佳，加用糖皮质激素后体温逐渐转平。

【2019.01.05】 染色体检查：46, XY。

【2019.01.06】复查胸部CT较前吸收好转，出院。

【2019.02.21】随访血常规，血象恢复正常。

染色体检查：

白血病融合基因：

出院诊断：机化性肺炎

分析拓展

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一种特殊类型的急性髓系白血病（AML），绝大多数患者具有特异性染色体易位t（15;17）（q22;q12），形成PML-RARα融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制。APL易见于中青年人，占AML的10%~15%。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近三十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的规范化临床应用，APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。目前公认APL的确诊必须要有遗传学和分子生物学证据：t(15;17)(q24.1;q21.2)和PML-RARA融合基因。虽然形态学不能作为诊断依据，但是他们在APL的诊断治疗中起着重要的“早发现”的作用。

形态上，异常早幼粒细胞分为两种：粗颗粒型和细颗粒型。粗颗粒型特点是细胞核大小和形状不规则，且变化很大，常为肾形或双叶，胞浆中出现大量粗大的紫色嗜天青颗粒，胞质颗粒很大和/或数量极多以至遮盖了核-质边界，多数病例的胞质中胡乱分布了柴捆状Auer小体。细颗粒型特点是胞核主要为双叶，胞浆缺乏颗粒或含有少量稀疏细颗粒，易与单核细胞混淆。细颗粒型患者的外周血白细胞常明显增多。

该例患者在外周血及骨髓中均见到形态畸特的的早幼粒细胞，胞核较不规则，颗粒大小不一且充满胞浆，还可见明显的内外浆现象，形态上高度疑似异常早幼粒细胞，且骨髓象中也以形态较均一的粒系发育阻滞阶段细胞增生为主，甚至出现原始细胞增多。虽然浏览全片未找到Auer小体，患者也缺少APL相应的临床表现，如出血、DIC等，从形态学角度还是建议检测基因、染色体以除外APL可能。考虑到基因、染色体检测需要花费一定的时间，所以在还没有确诊的情况下先给予维甲酸治疗。但该患者随后染色体及基因结果均为阴性，且进一步筛查排除了RARA融合基因变异型的可能，流式细胞术结果显示细胞并未成群，抗原表达亦不符合APL表型，所以立即终止维甲酸治疗。维甲酸是维生素A的衍生物，少量服用对机体不会造成危害。最终此患者考虑可能为特殊病原体感染继发的炎症反应引起骨髓粒系形态异常改变。一般感染骨髓象往往粒系反应性增生伴核左移，早、中、晚幼粒各期细胞均会增殖，但胞核形态一般较规则，无明显凹陷、折叠等畸形，胞浆内常见分布较均一、不覆盖核上的中毒颗粒以及空泡变性。既往有文献报道如结核分枝杆菌等一些特殊病原体感染可能导致三系造血的病态改变及发育不良，但如此例患者出现高度均一形似异常早幼粒形态的粒系阻滞细胞增生实属罕见。

由于APL显著的早期出血死亡风险及远超其他血液系统恶性肿瘤的治愈率，作为血常规岗位工作人员，早期镜检筛查发现异常早幼粒细胞对于疾病的早期诊断、及时治疗，挽救患者乃至患者整个家庭，扮演着重要的角色。既往由于白细胞过少、镜检疏忽导致漏诊而耽误最佳治疗时机，最终患者发生致命性出血的惨痛教训在临床上也时有耳闻，故“找见异常早幼粒细胞”也成为形态学工作岗位的“危急值”。对于三系减低且有出血倾向的患者切记镜检全片，筛查异常早幼粒细胞，如有高度疑似，第一时间反馈临床，有时甚至不得不秉持所谓“宁可错杀，不可漏掉”原则。

作者介绍：

张岚   主管技师

复旦大学附属中山医院检验科血液实验室