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摘要
对象和方法 一、研究对象 1．原始研究及研究单位： 数据来源于REIN-EPIQ试验所建立的早产儿临床数据库。原始研究的具体研究方案详见文献[10]。研究对象为所有协作单位NICU收治的出生胎龄<34周、生后7 d内入院的早产儿。研究经复旦大学附属儿科医院伦理委员会伦理审核，批号：复儿伦审[2015]28号。REIN-EPIQ为期4年，自2015年1月至2018年12月。在此期间，研究建立了前瞻性、详细收集早产儿临床信息的标准化数据库。 2．研究对象纳入标准： 需同时满足以下条件（1）出生胎龄<34周；（2）出生体重<1 500 g；（3）出生7 d内入住协作单位NICU；（4）出院时间为2015年5月1日至2018年4月30日；（5）住院期间进行头颅影像学检查（超声或磁共振成像）的患儿。排除标准为存在先天畸形的患儿，包括存在严重的脏器结构畸形、染色体异常的患儿。REIN-EPIQ数据库共纳入27 532例患儿，其中10 848例为VLBWI和ELBWI，住院期间进行头颅影像学检查的患儿共计9 522例，排除先天畸形687例，最终本研究共纳入8 835例VLBWI和ELBWI，男性占52.6%（4 643例）。 3．数据收集与数据质控： 数据收集采用统一的数据库，数据库收集资料包括患儿及其母亲的一般情况、临床预后及NICU治疗情况。各协作单位指定专门的数据收集员（新生儿专科医生或护士）应用该数据库进行本单位数据收集。数据收集员在研究开始前接受数据录入及数据定义的培训，同时获得详细规定及解释数据定义的数据库使用手册。各协作单位数据每月上传至位于复旦大学附属儿科医院的研究中心，并由研究中心进行数据完整性和数据质量检测。研究中心每季度生成数据质量报告和数据分析报告，并向协作单位进行逐一反馈以最终确定数据的准确性。研究中心成员不定期至协作单位抽查数据质量。 二、研究方法 1．相关定义： （1）IVH的诊断标准按照Papile标准进行分度[11]，Ⅰ度指单纯室管膜下生发基质出血或伴极少量脑室内出血，Ⅱ度指出血进入脑室内，Ⅲ度指脑室内出血伴脑室扩大，Ⅳ度指脑室内出血伴脑室周围出血性梗死；视Ⅰ、Ⅱ度为轻度IVH，Ⅲ、Ⅳ度为重度IVH。（2）出生胎龄定义为产科通过妊娠早期超声、产科检查以及产科病史评估的最佳胎龄[12]。如果产科胎龄与NICU新生儿胎龄评估差异大于2周，使用新生儿评估胎龄。新生儿胎龄评估应用我国新生儿简易胎龄评估表；小于28周早产儿胎龄评估使用New Ballard评分[13]。（3）小于胎龄儿为出生体重小于相同胎龄出生体重的第10百分位数新生儿，出生体重百分位数参考2015年朱丽等[14]制定的我国不同胎龄新生儿出生体重曲线。（4）生理稳定性转运风险指数（transport risk index of physiologic stability，TRIPS）评分为加拿大新生儿协作网建立的病情危重程度评分系统[15,16]，包括体温、收缩压、呼吸状态、对刺激的反应等4项生理指标。（5）早发败血症指生后<3 d发病的血培养或脑脊液培养阳性的败血症。 2．重度IVH的影响因素分析： 将研究对象分为重度IVH组和未发生或轻度IVH组。根据数据库中已登记的项目，比较两组研究对象之间围生期因素的差异，分析重度IVH发生的影响因素。围生期因素包括母亲妊娠期是否罹患高血压、糖尿病，产前是否使用激素；患儿的出生胎龄、出生体重、性别，是否为小于胎龄儿、剖宫产出生、5 min Apgar评分≤3分及是否在协作单位内产科出生；患儿入院时的TRIPS评分，是否发生早发败血症以及生后第1周内是否使用有创机械通气、血管活性药物治疗。 三、统计学处理 应用Stata/SE 15.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料±s表示，两组间比较采用t检验。计数资料以例（%）表示，两组间比较用χ2检验。重度IVH影响因素的多因素分析采用Logistic多元回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。 结果 一、一般情况 8 835例VLBWI和ELBWI中男4 643例（52.6%），剖宫产出生4 540例（51.4%），小于胎龄儿2 313例（26.2%），协作单位内产科出生6 119例（69.3%）。出生体重（1 223±194）g，出生体重范围400~1 495 g。ELBWI共计1 185例（13.4%），出生体重<750 g者占1.7%（147例），750~999 g者占11.7%（1 038例），1 000~1 249 g者占33.6%（2 966例），1 250~1 499 g者占53.0%（4 684例）。出生胎龄（29.8±1.9）周，其中<26周占2.5%（218例）、26~28 6周占29.2%（2 582例）、29~31 6周占52.6%（4 649例）、32~33 6周占15.7%（1 386例）。9.2%（809例）的患儿未达到出院标准而自动出院，5.2%（460例）的患儿在住院期间死亡。 二、重度IVH的发生情况 8 835例患儿中重度IVH的发生率是7.4%（650例），ELBWI和胎龄≤28周（~28 6周）的患儿重度IVH的发生率分别是13.5%（160/1 185）和13.1%（368/2 800）。重度IVH患儿的出生体重（1 142±223）g，出生胎龄（28.6±2.1）周；自动出院148例，占22.8%（148/650），135例患儿住院期间死亡，病死率20.8%（135/650）。出生体重<750 g、750~999 g、1 000~1 249 g、1 250~1 499 g的早产儿重度IVH的发生率分别为21.1%（31/147）、12.4%（129/1 038）、8.3%（246/2 966）、5.2%（244/4 684）；出生胎龄<26周、26~28 6周、29~31 6周、32~33 6周的早产儿重度IVH的发生率分别为25.2%（55/218）、12.1%（313/2 582）、5.2%（243/4 649）、2.8%（39/1 386）。 三、重度IVH影响因素的单因素分析 如表1所示，出生胎龄越小、出生体重越低的患儿发生重度IVH的风险越高；重度IVH组较未发生IVH或轻度IVH组患儿男性的比例更高，母亲妊娠期高血压、剖宫产出生、小于胎龄儿的比例更低（P均<0.05）。重度IVH组患儿5 min Apgar评分≤3分的比例更高，入院时TRIPS评分更低，早发败血症的发生率更高（P均<0.05）。重度IVH组患儿生后第1周内使用有创机械通气和血管活性药物的比例均更高（P均<0.05）。
四、重度IVH影响因素的多因素分析
将单因素分析中有统计学意义的因素纳入Logistic多元回归分析（表2），结果显示：出生胎龄、剖宫产出生为重度IVH的独立保护因素（P均<0.05），而5 min Apgar评分≤3分、生后第1周内使用有创机械通气、生后第1周内使用血管活性药物为重度IVH的独立危险因素（P均<0.05）。 讨论 由于早产儿室管膜下生发基质存在供血丰富的毛细血管床，但缺乏紧密连接，且走行不规则，故易受缺血、缺氧、高碳酸血症、感染等因素影响导致脑血流动力学紊乱，从而造成生发基质出血破入脑室系统。早产儿重度IVH是导致神经发育不良预后的重要原因。研究显示，发生重度IVH的超早产儿在纠正年龄2~3岁时，43%的患儿会发生中重度的神经发育损害，神经发育落后、脑瘫、耳聋、失明的发生率分别是5%、30.1%、8.6%和2.2%，均显著高于未发生重度IVH的患儿[7]。 本结果显示，2015年5月1日至2018年4月30日中国25个NICU 8 835例VLBWI和ELBWI中，重度IVH的发生率是7.4%，其中ELBWI、出生胎龄≤28周的早产儿重度IVH的发生率分别是13.5%和13.1%。加拿大新生儿协作网的一项包含澳大利亚、英国、加拿大、瑞典、瑞士、日本、西班牙、以色列在内的8个国际协作单位的大型研究，纳入了2007—2010年收治的58 004例出生胎龄24~32周的VLBWI，重度IVH的发生率是7%[17]。美国儿童健康与人类发展新生儿协作网报道，2012年出生胎龄22~28周的早产儿重度IVH的发病率是13.1%[2]，但其中36.5%（626/1 713）的患儿出生胎龄<26周，这一人群重度IVH的发病率高达22.8%。另外，Bolisetty等[7]在澳大利亚和英国进行的多中心队列研究共纳入1998—2004年收治的出生胎龄23~28周的早产儿2 414例，12.6%的患儿发生重度IVH，其中出生胎龄≤26周的患儿占研究对象的26.8%（647/2 414）。本研究VLBWI和ELBWI重度IVH总的发生率似乎与国外研究相近，而出生胎龄<26周的超早产儿重度IVH的发生率为25.2%，但是本组出生胎龄<26周的患儿只占2.5%，远远少于发达国家这部分患儿的数量。可能由于我国相当一部分胎龄很小的超早产儿未收入NICU进行治疗，也有部分患儿住院早期死亡或自动出院而未能行头颅影像学检查，以上这些患儿均未纳入研究。因此，本研究可能低估了VLBWI和ELBWI重度IVH的发生率，这也表明我国对超早产儿的救治水平与国际水平相比仍存在较大差距。国内近年的研究报道中，ELBWI和超早产儿重度IVH的发生率差异较大（5.9%~14.9%）[8,9,18]，考虑可能与不同地区、医院之间围生医学救治水平的差异以及样本量较小有关。另外，我国这一群体的患儿自动出院率较高，自动出院的主要原因大多是家长顾虑远期神经发育预后而放弃治疗。因此，如何降低重度IVH的发病率是目前迫切需要研究和解决的重要问题。 Logistic多因素回归分析结果显示，出生胎龄、剖宫产出生为重度IVH的保护因素，而5 min Apgar评分≤3分、生后第1周内使用机械通气、生后第1周内使用血管活性药物为重度IVH的危险因素。胎龄越小，重度IVH的发生率越高[19]。在出生胎龄<26周、26~28 6周、29~31 6周、32~33 6周的患儿中，重度IVH的发生率分别为25.2%、12.1%、5.2%、2.8%。在出生方式的选择方面，多项研究表明剖宫产出生的早产儿较自然出生者重度IVH的发病率更低[20,21]，这与本结果一致。原因考虑可能为自然出生的患儿颅骨经产道挤压，导致颅内血管压力骤然升高，易引起毛细血管破裂而发生脑室内出血；另外，围生期有高危因素的产妇采取剖宫产分娩，可减少早产儿发生窒息、感染等风险，同时也可进一步降低颅内出血的发生。生发基质是神经母细胞和胶质细胞的发源地，耗氧量大，对缺氧异常敏感，低氧血症、酸中毒直接损伤毛细血管内皮细胞，从而导致血管破裂，引发颅内出血。低Apgar评分是超早产儿发生严重脑损伤的危险因素[22,23]，经产房复苏后的VLBWI和ELBWI发生死亡和远期神经发育损害的风险均较高[24]。因此，在对VLBWI及ELBWI的救治工作中，产科及新生儿科医生需要从出生前、出生时及出生后采取综合措施以预防重度IVH的发生。有创机械通气通过影响心脏血流动力学和血气交换而影响脑血流动力学，使得脑血流发生波动，从而诱发颅内出血；如果机械通气参数使用不恰当，导致低碳酸血症、高氧血症、高碳酸血症等过度通气或通气不足，均可增加IVH的发生[25,26]；另外，有创机械通气的患儿本身基础疾病程度较重，无论是否使用机械通气，可能本身发生IVH的风险就高。临床上应严格掌握VLBWI和ELBWI出生后第1周使用有创机械通气的指征，进一步优化呼吸支持策略，进行科学管理，以减少医源性IVH的发生[27]。出生后第1周内使用血管活性药物的VLBWI和ELBWI一般存在低血压、心功能不全等基础疾病，全身循环不稳定，导致脑缺血、血流动力学变化，因此，这些患儿易发生颅内出血[28]。VLBWI和ELBWI脑血管自主调节能力差，呈现'涨落型'压力被动性脑血流。研究证实，早期对低血压的治疗并不能改善超早产儿的预后，反而增加患儿的病死率和重度IVH的发病率[29,30]。若血管活性药物使用不恰当，可引起患儿脑循环灌注骤然发生变化[31]，也是导致IVH发生的一个重要原因。因此，应对危重患儿的临床表现进行准确评估，并早期密切监测脑血流动力学变化，合理使用血管活性药物，避免脑血流发生明显变化而引发重度IVH，从而改善VLBWI和ELBWI的预后。 本研究的数据来源于多中心随机对照试验所建立的标准化数据库，数据定义统一明确，数据收集进行严格质控，减少了信息偏倚；研究纳入的样本量较大，研究结果可为产前咨询及VLBWI和ELBWI救治临床决策提供一定的参考。但存在一定的局限性：（1）协作单位均为国内大城市的三级NICU，因此研究结果不能代表其他小型NICU或二级新生儿病房重度IVH的发生情况；（2）因研究基于数据库已收集的数据，是对原始数据的二次分析，故未能全面纳入IVH发生的影响因素，也未纳入IVH患儿的病死率及轻度IVH发生率的数据；（3）仅纳入住院期间进行头颅影像学检查的患儿，而部分死亡或自动出院的患儿可能发生了重度IVH但未接受检查，故可能造成结果偏倚。 综上所述，VLBWI和ELBWI重度IVH的发病率仍较高，影响因素是多方面的。密切监测血流动力学变化，规范及进一步优化有创机械通气和血管活性药物的使用，对降低早产儿重度IVH的发生具有重要意义。产科和新生儿科医生应联手做好围生期保健工作，预防出生时窒息发生，对存在高危因素的VLBWI和ELBWI尽早行头颅超声检查，早期识别IVH的发生；并应在出院后进行长期随访，早期进行个体化的干预和后期治疗，以改善患儿的神经系统发育预后。 中国新生儿重症监护室协作性质量改进研究协作组成员名单 201102上海，复旦大学附属儿科医院新生儿科（翟倩、蒋思远、张澜、曹云），流行病学研究室（严卫丽、张羿）；030013太原，山西省儿童医院山西省妇幼保健院儿科（冀湧）；350005福州，福建医科大学附属福建省妇幼保健院新生儿科（修文龙）；210004南京医科大学附属妇产医院儿科（韩树萍）；518017南方医科大学附属深圳市妇幼保健院新生儿科（杨传忠）；215002南京医科大学附属苏州市立医院新生儿科（王三南）；550003贵阳市妇幼保健院贵阳市儿童医院新生儿科（刘玲）；710054西安，西北妇女儿童医院新生儿科（李占魁）；325027温州医科大学附属第二医院育英儿童医院新生儿科（林振浪）；230022合肥，安徽医科大学第一附属医院新生儿科（王杨）；430030武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科（陈玲）；730050兰州，甘肃省妇幼保健院新生儿科（易彬）；201204上海，同济大学附属第一妇婴保健院新生儿科（刘江勤）；430064武汉，湖北省妇幼保健院新生儿科（夏世文）；266034青岛市妇女儿童医院新生儿科（单若冰）；530005南宁，广西壮族自治区妇幼保健院儿科（潘新年）；21000南京医科大学附属儿童医院新生儿科（阚清）；214002南京医科大学附属无锡妇幼保健院新生儿科（周勤）；830054乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院新生儿科（李明霞）；330006南昌，江西省儿童医院新生儿科（曾丽春）；050031石家庄，河北省儿童医院新生儿科（刘淑华）；250022山东大学齐鲁儿童医院济南市儿童医院新生儿科（刘向红）；450017郑州大学附属儿童医院河南省儿童医院新生儿科（余增渊）；100045首都医科大学附属北京儿童医院新生儿中心（齐宇洁）；410013长沙，中南大学湘雅三医院儿科（黑明燕）各协作组单位第一作者对本文有同等贡献
参考文献（略） 来源：中华儿科杂志 |
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