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近日，一个国际研究团队通过一系列小鼠实验和体外实验取得了令人欣喜的发现，阐明瘦素在认知功能中的作用，即轻度运动和瘦素介导的天然抗氧化剂对海马神经发生和记忆功能具有同等的有益作用。这些发现可能会给阿尔茨海默症等神经退行性疾病以及与年龄有关的认知衰退患者带来帮助。瘦素是一种在海马体和脂肪组织中产生的激素，海马体是处理记忆和空间学习的大脑区域。该研究近日已发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上。 运动与改善认知功能之间的关系近年来已经得到了很好的证实。同样，某些膳食补充剂，例如二十二碳六烯酸(DHA)，也显示出在改善认知和减缓或阻止认知衰退方面的潜力。然而，运动和补充抗氧化剂对海马可塑性和认知功能的影响到目前为止还未得到充分研究。过去的研究表明，瘦素(LEP)尤其是对阿尔茨海默症等神经退行性疾病是一个很有前途的治疗靶点。 研究第一作者、日本筑波大学健康与体育科学学院Jang Soo Yook及其研究团队试图理解这样一个特殊的问题，即轻度运动(ME)结合抗氧化补充剂虾青素(AX)是否能为认知功能和神经可塑性带来益处，以及这两种干预措施（AX和ME共同使用）是否可以产生累加效应以外的协同效应。研究人员猜测，ME能够增强海马中的神经发生，而饮食中的AX在神经营养因子（如瘦素h-LEP）的调节下可能进一步改善记忆。为了验证这一猜测，他们使用小鼠和人类大脑细胞系进行了一系列实验。 第一项实验测试了四组野生型小鼠在用于评估记忆和空间学习标准测试中的表现。小鼠分为以下四组：久坐+安慰剂(SE+PL)、轻度运动+安慰剂(ME+PL)、久坐+虾青素(SE+AX)和轻度运动+虾青素(ME+AX)。 结果显示，SE+PL组表现最糟，而ME+PL和SE+AX组表现较好，表现最好的是ME+AX组的小鼠。这一发现进一步支持了两种干预措施对记忆和空间学习的增强作用。Ki67阳性细胞和BrdU/NeuN细胞的细胞计数进一步加强了测试数据，这两个指标都是衡量成人海马神经发生(AHN)的指标，表明AX和ME联合使用时能带来“显著的附加效应”。 图片来源：PNAS 为了更好地理解LEP在小鼠大脑变化中所起的作用，研究团队进行了DNA微阵列和基因表达分析，研究了与各组小鼠相关的上调和下调基因，特别是那些在不同治疗组之间重叠的基因。研究人员发现，特别是抗氧化剂ABHD3基因和LEP基因，证实了AX和ME对空间记忆和AHN的协同作用。 重要的是，研究团队在进一步分析后发现循环血浆LEP水平在治疗组中保持不变。这一发现表明，海马体中的LEP是ME+AX联合疗法改善认知功能的特定靶点分子。在蛋白质水平上，h-LEP和LEPRa（一种LEP受体）也与空间记忆改善相关，而且AKT/STAT3信号途径也参与了这些改善。 在体外实验中，研究团队使用人神经母细胞瘤细胞系（已知内源性合成LEP的细胞），来观察将这些细胞直接暴露在不同剂量AX下的作用。他们注意到与LEP表达相关的直接剂量依赖反应，以及ABHD3和LEP基因的上调。 最后，为了确定是否需要LEP才能实现AX+ME为小鼠带来的协同效应，研究团队重复了他们早些时候对ob/ob基因敲除小鼠的实验，使用的是缺乏LEP的肥胖和糖尿病小鼠模型。他们发现LEP缺乏确实起到了作用，因为这些小鼠相对于野生型小鼠表现不佳，因此表明LEP是之前实验中观察到AX+ME协同作用的关键所在。 为了进一步证实LEP在大脑中的介导作用，研究团队在4周内给ob/ob小鼠注射了LEP。他们发现AX+ME带来的协同作用在这些小鼠中得到了恢复。研究人员还观察到，在ME+PL和ME+AX组中，蛋白质pIGF1R和pP13K水平升高，而这与它们是野生小鼠还是ob/ob小鼠无关。 图片来源：PNAS |
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