|
我们介绍过很多肿瘤抑制免疫系统，实现免疫逃逸的方式。其实，肿瘤还有一种更简单的方式，逃避免疫系统的监视，那就是：隐身。 隐身的肿瘤会显得很“冷”，难以被免疫细胞识别，从而无法引起免疫反应。 三阴乳腺癌就精于此道，很多PD-(L)1抑制剂也因此折戟或疗效大打折扣。只有20%的三阴乳腺癌组织是PD-L1阳性，而在PD-L1阳性的三阴乳腺癌患者中，又只有10%-18.5%的人对PD-(L)1抑制剂有响应[1]。 隐身问题不解决，大部分三阴乳腺癌患者将继续受折磨。 最近，德州大学安德森癌症中心的华人科学家杨柳青团队，为我们揭开了三阴乳腺癌隐身的秘密。他们在小鼠中发现，一种长非编码RNA（lncRNA）的过量表达，能够截断肿瘤细胞展示抗原的必经之路，这是三阴乳腺癌细胞能够隐身的原因所在。 这个结果还得到了患者临床数据的验证。此外，他们还发现该lncRNA能抑制著名的抑癌基因Rb和p53。 这个发现可能破解免疫治疗在三阴乳腺癌患者中面临的困境。并提供一种新的分子标志，为三阴乳腺癌的早期预防提供可能。相关研究发表在著名学术期刊《自然免疫学》上，论文的第一作者是Qingsong Hu博士[2]。  了解器官移植的人都知道，接受移植的患者需要服用免疫抑制药物，以抵消自身免疫系统对外来器官的排斥。 免疫系统有一个敌我识别功能，通过细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC），来分辨“自己人”和“敌人”，这个MCH的作用就相当于是一个身份证[3]。 癌细胞来源于自身的细胞，所以它们也有一个 “自己人”的身份证。不过，癌细胞发生了很多基因突变，会形成独特的新抗原。这些新抗原会被安装到身份证上，使身份证发生改变，能够被免疫系统识别和攻击，这是免疫治疗能够成功的基础[2]。 肿瘤新抗原的呈递和识别（图片来自aacrjournals.org） 但是有些肿瘤，比较如三阴乳腺癌，很狡猾，它们不知怎么的，就把新抗原给丢了。没有了新抗原，免疫系统就不能识别癌细胞了，这是三阴乳腺癌能够隐身的原因[1]。 一直以来，科学家并不清楚三阴乳腺癌的新抗原是如何丢失的，而这也让人们对三阴乳腺癌没有很好的办法。 近年来，越来越多的lncRNA被发现在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用[4]。 杨柳青博士团队就曾发现，相比非三阴乳腺癌组织，三阴乳腺癌组织会高表达一种长非编码RNA——LINK-A，与患者更差的预后有关[5]。 这次，杨博士团队进一步发现，在LINK-A水平更高的乳腺癌中，浸润的抗原呈递细胞和杀手T细胞（细胞毒性T细胞）更少。而对免疫治疗响应的患者的乳腺癌组织中，则LINK-A水平更低，浸润的杀手T细胞更多。  这些证据表明，LINK-A可能具有免疫抑制的作用，并且与新抗原丢失有关。 那LINK-A可能通过什么方式导致新抗原丢失呢？ 我们需要先了解细胞展示抗原的过程。 细胞有一种叫肽组装复合体（PLC）的装置，位于内质网上，能将细胞内的小蛋白片段（即肽）进行处理，然后转移到细胞膜上的MHC上。这就是抗原展示的过程。[6]。而癌细胞的新抗原，也是通过PLC展示到细胞表面的。 若PLC被破坏，那肿瘤的新抗原就不能被挂到细胞表面，也就不能被免疫系统识别了。 抗原展示过程（图片来自trend in biology） 研究人员推测，LINK-A可能会破坏肿瘤的PLC。 于是，他们检测了三阴乳腺癌患者中PLC蛋白的水平。发现所有对免疫治疗无响应的患者，PLC蛋白水平都下降了。 随后，研究人员进一步在小鼠肿瘤模型中证明，LINK-A高表达会驱动三阴乳腺癌的形成。他们发现，LINK-A会利用一种泛素连接酶，使PLC蛋白被降解。 没了PLC，肿瘤的新抗原就无法被挂到细胞表面了。这就是三阴乳腺癌隐身的秘密。 此外，研究人员还发现，LINK-A除了能降解PLC外，还能降解P53和Rb这两种抑癌蛋白，推动肿瘤的发展。 由此可见，LINK-A对三阴乳腺癌的发生和发展是相当重要的。那将其抑制会如何呢？ 研究人员用LINK-A抑制剂处理小鼠，然后诱发三阴乳腺癌，发现癌症的发生率大大降低了。期间还发现，乳腺中PLC蛋白的水平更高，浸润的淋巴细胞更多。 LINK-A抑制剂降低肿瘤发生率 而用LINK-A抑制剂处理肿瘤小鼠，同样也观察到肿瘤中PLC蛋白含量更高，免疫细胞更多。并且，肿瘤生长受到明显抑制，肺部转移大幅减少。 此外，用LINK-A抑制剂和免疫检查点抑制剂，联合治疗肿瘤小鼠，则发现能够大大提升了治疗效果，延长小鼠的生存时间，提升存活率。 LINK-A抑制剂促进免疫治疗 编辑神叨叨 三阴乳腺癌隐身的秘密可能不止这一个，要完全脱下它的隐身斗篷可不容易。 如果想及时获取第一手科研资讯，那你绝对不能错过瞬息~而瞬息又推出了全新版块——瞬间。瞬间可以给大家提供更多： 只要有那么一瞬间，有一百万种可能。点击瞬间图片，分享你此刻的医学时光吧，朋友们！ 对，就这个图，点就行！ 参考文献： [1] Jia H, Truica C I, Wang B, et al. Immunotherapy for triple-negative breast cancer: Existing challenges and exciting prospects[J]. Drug Resistance Updates, 2017, 32: 1-15. [2]Qingsong Hu et al. Oncogenic lncRNA downregulates cancer cell antigen presentation and intrinsic tumor suppression. Nature Immunology, 2019, Doi.org/10.1038/s41590-019-0400-7 [3] Johnsen A K , Templeton D J , Sy M S , et al. Deficiency of transporter for antigen presentation (TAP) in tumor cells allows evasion of immune surveillance and increases tumorigenesis.[J]. Journal of Immunology, 1999, 163(8):4224-4231. [4] Prensner, J. R. & Chinnaiyan, A. M. Te emergence of lncRNAs in cancer [5] Lin A, Hu Q, Li C, et al. The LINK-A lncRNA interacts with PtdIns (3, 4, 5) P 3 to hyperactivate AKT and confer resistance to AKT inhibitors[J]. Nature cell biology, 2017, 19(3): 238. [6] Cresswell P, Bangia N, Dick T, et al. The nature of the MHC class I peptide loading complex[J]. Immunological reviews, 1999, 172(1): 21-28. |
|
|
