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应广大同道及病友们的邀约，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会特别推出关于骨质疏松症及其他代谢性骨病的系列科普讲座：健骨科普讲堂，希望能够贴近我们的骨骼，强健我们的体魄，欢迎大家推送给广大病友们。 Current author 本期作者 朱梅 教授 天津医科大学总医院 内分泌科 189 骨质疏松治疗进展：什么是狄诺塞麦？ 狄诺塞麦为FDA批准的一种骨质疏松治疗药物，狄诺塞麦为单克隆抗体类生物制剂，对核因子κB受体激活物配基（RANKL）具有靶向性的灭活作用。核因子κB受体激活物配基是由成骨细胞分泌，作用于破骨细胞，增加破骨细胞活性，是骨吸收过程中必须的信号物质。狄诺塞麦通过对其的灭活作用而延缓骨吸收过程，从而能有效地降低骨折风险。狄诺塞麦是被批准用于骨质疏松症的“生物学疗法”，主要用于预防绝经期妇女骨质疏松相关性骨折。 （1）狄诺塞麦适用人群包括： 1）伴有骨质疏松症并处于骨折高风险人群的绝经期女性（如先前有骨质疏松相关性骨折或伴有多种骨折风险因素）。 2）伴有骨质疏松症且对先前治疗方案无效的患者。 3）不能耐受其他抗骨质疏松药物治疗的患者。 4）2010年11月18日批准用于预防已扩散到骨的癌症所造成的骨相关事件。 5）2013年6月13日批准用于成年和青少年的骨巨细胞瘤。 （2）狄诺塞麦使用的重要限制：不适用于在多发性骨髓瘤患者中预防骨骼相关事件。 （3）使用方法：上臂、大腿或腹部皮下注射120mg，每四周一次。 （4）注意事项：①接受该药治疗的患者当中可能发生低钙血症。因此在治疗前和治疗期间应该补充钙剂和维生素D，并监测血钙；②接受该药治疗的患者当中可能发生下颌骨坏死。因此在开始治疗前应该进行口腔检查，在治疗过程中应避免侵害性牙科手术。 （5）不良反应：最常见的不良反应是疲劳、虚弱、低磷酸盐血症和恶心。 190 骨质疏松治疗进展：骨硬化素单克隆抗体是怎样的药物？ 骨硬化素可负向调节骨代谢，其单克隆抗体可拮抗负向调节作用，在促进骨形成的同时抑制骨吸收。骨硬化素通过与Wnt经典信号通路共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6结合，以阻断Wnt通路，从而抑制成骨细胞分化和矿化，其单克隆抗体通过与骨硬化素特异性结合而间接促进骨形成，抑制骨吸收，在骨质疏松的治疗中有重大意义。同时，与其他治疗方法相比，骨硬化素作用靶点的组织特异性及骨硬化素单克隆抗体的结合特异性为其增加了应用优势。 目前已有大量动物实验表明，骨硬化素单克隆抗体能有效治疗骨质疏松。应用骨硬化素单克隆抗体的大鼠骨形成显著增加，骨强度增加，同时破骨细胞水平降低，说明典型的成骨细胞-破骨细胞偶联关系被打破，成骨的同时未出现破骨细胞反应性地活动增加，提示骨硬化素单克隆抗体具有抑制破骨细胞活动的功能，并具有促进成骨细胞活动的功能。将骨硬化素单克隆抗体用于随机双盲安慰剂对照的临床试验显示，在85天的临床试验后，受试者骨密度有显著提高，与安慰剂对比，受试者腰椎骨密度最高增长5.3%，骨盆骨密度最高增长2.8%，而体内骨形成标志物增加，骨吸收标志物减少，可成为机体耐受性好且疗效显著的骨质疏松治疗药物。 骨硬化素单克隆抗体已于2010年2月申请专利成功并投产，但将骨硬化素单克隆抗体应用于治疗骨质疏松的方法目前尚处于临床试验阶段，尚未完全推行。 191 骨质疏松治疗进展：组织蛋白酶K抑制剂有什么作用？ 破骨细胞功能活化是骨质疏松发生的重要原因。组织蛋白酶是破骨细胞表达的一类酶，参与有机质的降解，与骨质疏松的发生密切相关，其中组织蛋白酶K是最重要的一种酶。组织蛋白酶K通过抑制其对有机质的降解治疗骨质疏松。在目前进行的一些研究中发现，应用组织蛋白酶K抑制剂可以增加皮质厚度和小梁骨的骨矿含量，进而增加骨密度和骨的负荷强度。 一项研究表明，伴有低骨量的绝经后妇女先接受了两年的组织蛋白酶K抑制剂治疗，随后又接受了一年的延伸研究，结果表明持续治疗腰椎骨密度第1年比基线增加了7.9%，第2年又增加了2.3%，全髋则分别为5.8%和2.4%，终止治疗则出现所有部位的骨密度下降，但仍然高于基线值或与基线值相当。另一项针对绝经后妇女进行的研究当中，研究者采用高分辨CT检查发现，无论是小梁骨体积、骨密度还是皮质骨体积、骨密度、皮质骨厚度，小梁骨的数量，在远端桡骨，口服50mg组织蛋白酶K抑制剂组均高于安慰剂组。 作为一种骨吸收抑制剂，组织蛋白酶K抑制剂能有效地减少骨流失，增加腰椎和髋部的骨密度，相对于传统的骨吸收抑制剂呈部位特异性。组织蛋白酶K抑制剂只影响破骨细胞的吸收活性，而不减少破骨细胞的数量。这些新特性，为目前抗骨质疏松治疗带来了希望。 192 骨质疏松治疗进展：新型选择性雌激素受体调节剂有哪些？ 选择性雌激素受体调节剂是一类人工合成的结构类似雌激素的药物，能像雌激素那样作用于骨骼的雌激素受体产生作用，而在乳腺、子宫等组织中产生与雌激素作用相反的作用，不仅能调节骨转换，提高骨密度和骨质量，明显降低骨质疏松性骨折的发生率，而且对改善血脂和心血管疾病，以及预防乳腺癌的发生中有重要作用。 选择雌激素受体调节剂包括三类：①第一类为三苯乙烯类：包括克罗米芬、三苯氧胺、托瑞米芬；②第二类为苯并噻吩类：代表药物为雷洛昔芬，是目前最广泛应用于治疗绝经后骨质疏松的选择性雌激素受体调节剂。雷洛昔芬的雌激素受体激动作用表现在骨和血脂方面，已在几个国家FDA批准用于预防绝经后妇女骨质疏松和预防脆性骨折，剂量为每天60mg，一般四周后可减少尿钙排泄，改善全身钙平衡。在MORE临床试验中，每天60～120mg雷洛昔芬治疗两年，与单纯补充维生素D和钙及安慰剂组相比，降低无症状或有症状的压缩性椎骨骨折可达50%。雷洛昔芬的雌激素受体拮抗剂作用表现在乳腺，可减少乳房疼痛。其拮抗剂作用还表现在子宫内膜，对阴道出血，阴道排液及乳房疼痛等发生率均与安慰剂组相似，而侵袭性乳癌的危险却比安慰剂组下降2/3。不良反应包括静脉血栓、潮热、下肢痉挛等；③第三类为色满类：有降低低密度脂蛋白-C和抑制骨吸收作用，目前正进行防治骨质疏松的Ⅲ期临床试验。 本期内容整理： 上海交通大学附属第六人民医院 骨质疏松和骨病专科 岳华教授 特别感谢： 姜雨萌同学精彩手工绘图 |
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