【专题笔谈】支气管扩张症患者下呼吸道分离出铜绿假单胞菌的临床意义和对策

文章来源：中华结核和呼吸杂志,2019,42( 7 ): 506-509

DOI：10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 2109. 07. 009

作者：徐金富 柴燕华

单位：同济大学附属上海市肺科医院

摘要

支气管扩张症（支扩症）是以支气管树的病理性、永久性扩张为特点的慢性气道疾病，临床表现为持续或反复性咳嗽、咳黏液或脓性痰及咯血等。由于反复发生化脓性感染，给患者和社会带来了沉重的负担。支扩症病因复杂，由感染、炎症及气道结构损伤构成的恶性循环模型提示病原体感染对于急性加重的影响，而在各种病原体中，铜绿假单胞菌是最为常见的致病菌之一。铜绿假单胞菌的存在对于支扩症患者来说有哪些不良影响，临床上又应如何处理？本文将对此问题进行讨论。

支气管扩张症（支扩症）是一种肺结构破坏性疾病，以支气管树的病理性、永久性扩张为特点，临床表现为持续或反复性咳嗽、咳黏液或脓性痰及咯血等。由于反复发生化脓性感染，给患者造成了严重的健康危害，也给整个社会带来了沉重的经济负担^[1,2,3,4]。支扩症的病因复杂，包括感染、炎症及气道结构损伤，最近有学者提出漩涡模型概念，进一步加深了我们对支扩症的认识^[5]，但感染对支扩症急性加重的影响仍是临床需要关注的问题之一。

而在各种病原体中，铜绿假单胞菌是最常见的致病菌之一^[6,7]。

目前，国际通行的各项评分系统，包括支扩症严重程度指数（bronchiectasis severity index，BSI）、FACED（包含肺功能FEV₁占预计值%、年龄、铜绿假单胞菌是否定植、病变累及叶段数和呼吸困难评分等5项）及E-FACED评分（较FACED增加过去一年的急性加重次数这一项）^[8,9,10]，都将铜绿假单胞菌作为风险及预后评估的重要因素之一。

那么，分离出铜绿假单胞菌对支扩症患者来说有哪些不良影响，临床上又应该如何处理？

一、分离出铜绿假单胞菌对支扩症患者的影响

铜绿假单胞菌对支扩症患者的不良影响涉及多个方面，包括炎症水平（局部和全身的）^[11]、肺功能损伤^[12]、急性加重^[13]、生活质量^[14]及病死率^[15]。一项Meta分析纳入了21项观察性队列研究^[16]，共3 683例患者，结果发现分离出铜绿假单胞菌的支扩症患者，其病情严重度指标高于未分离出该菌的患者，而前者的生活质量比后者更差。之后陆续发表的各项研究结果也证明了铜绿假单胞菌对支扩症患者的不良影响^[17,18]。

其他微生物（如流感嗜血杆菌等）相比，铜绿假单胞菌对支扩症患者病情及预后的影响更大^[19,20]。有学者对1 145例支扩症患者进行了分型比较，发现检出铜绿假单胞菌的患者总体预后最差^[21]。

值得注意的是，2018年新发表在ERJ上的研究^[22]对来自欧洲及以色列10个支扩症中心的2 596例支扩症患者进行了为期5年的随访，结果发现，铜绿假单胞菌是支扩症患者急性加重频繁、住院次数增加及生活质量下降的独立危险因素，但不是支扩症患者病死率增加的独立因素。

如果患者每年出现2次及以上的急性加重，那么铜绿假单胞菌的存在将增加患者的病死率。的确，急性加重对患者的预后有着极为严重的影响，急性加重往往意味着肺功能急剧下降、住院次数增加等一系列不良后果。

长远来看，急性加重可导致患者死亡风险上升，这与目前发表的2种支扩症严重度评分系统（BSI及E-FACED）将急性加重作为病死率预测因子相一致^[8,10]。结合该研究的结论，我们可以明确一点：临床诊治过程中应综合看待各种影响因素，抗菌治疗必不可少，但防治急性加重也是重点之一。

二、铜绿假单胞菌的耐药、毒力差异性及其传播对支扩症患者预后的影响

近年来，随着抗菌药物的广泛使用，耐药型病原微生物的出现成为困扰全世界的难题。

铜绿假单胞菌具有一系列复杂多变的耐药机制，会给支扩症患者带来什么样的影响？目前支扩症相关研究较少，而囊性纤维化所致支扩症在国外的研究虽较多见，其结果也存在争议。一项研究对2267例囊性纤维化患者进行分析后发现^[23]，青春期未分离出耐药型铜绿假单胞菌的患者成年之后的肺功能下降风险更高。但也有研究对75例成年囊性纤维化患者进行了为期4年的随访观察^[24]，发现耐药型铜绿假单胞菌的分离与患者FEV₁的快速下降（160 ml/年，P=0.003）及肺移植的可能性增加有关。在对非囊性纤维化支扩症的研究中，我国学者2018年的一项研究回顾性分析了147例支扩症患者的各项资料后发现^[25]，耐药型铜绿假单胞菌并不是患者全因病死率的独立危险因素（P=0.11），这和部分囊性纤维化的研究结论一致^[26]，但该结论还需大样本的研究结果支持。

另外，铜绿假单胞菌本身的毒力因素亦不容忽视。

目前，针对囊性纤维化的研究远多于支扩症，但结果也证实铜绿假单胞菌的毒力因子对支扩症患者预后有不良影响，如2008年的一项研究同时在囊性纤维化和非囊性纤维化支扩症患者的痰液中检测到铜绿假单胞菌的重要毒力因子氰化物，并且发现该毒力因子的存在可严重损害患者的肺功能^[27]。我们团队不久前对147例支扩症患者进行了为期18个月的随访观察，发现铜绿假单胞菌毒力因子exoU或pldA基因阳性是支扩症患者急性加重的重要危险因素^[28]。对铜绿假单胞菌毒力因子的研究有助于开发更有针对性的新型疗法。

关于菌株传播的问题，国外的一项横断面研究评估了囊性纤维化患者的流动情况，并提出各囊性纤维化中心的连通性是铜绿假单胞菌传播的危险因素之一，强调了控制感染的必要性^[29]。由于铜绿假单胞菌在非囊性纤维化支扩症患者中的交叉感染并不像囊性纤维化那么常见，因此临床上对支扩症患者并不常规要求严格的防护交叉感染措施，但包括患者教育和自我管理在内的卫生学措施仍然是推荐的。近期有证据表明囊性纤维化和非囊性纤维化支扩症患者同住并接受共同治疗后，可发生下呼吸道多重耐药铜绿假单胞菌的交叉感染^[30]，因此建议当二者同处一室并有机会相互接触时，应采取严格的卫生学措施，包括医院的隔离措施、医疗机构的消毒灭菌、手部卫生、患者及其家属的教育等。

三、支扩症患者下呼吸道分离出铜绿假单胞菌的处置原则

支扩症治疗时对于铜绿假单胞菌的处理主要分为3个阶段：初次分离、急性加重和慢性感染。

1．初次分离出铜绿假单胞菌：

到目前为止，初次分离出（痰培养首次或新分离到致病菌）铜绿假单胞菌时即清除是否对支扩症患者有利，目前证据尚不充分^[31,32]。

最新的英国胸科学会（BTS）指南^[33]和欧洲呼吸学会（ERS）指南^[34]仍建议初次分离出铜绿假单胞菌即应清除之。BTS指南中建议：初次分离出铜绿假单胞菌且临床状况恶化的支扩症患者，一线治疗推荐口服环丙沙星500~750 mg，2次/d，共治疗2周。

ERS指南也列出了3种可能的治疗方案，包括口服喹诺酮类、静脉注射β-内酰胺类及吸入抗菌药物的治疗方案，与BTS指南基本一致，但该建议的证据级别并不高^[34]。Pieters等^[35]对211例检出铜绿假单胞菌的支扩症患者的治疗方案及预后情况进行分析后发现，清除铜绿假单胞菌可减少患者急性加重的频率，但不同抗菌药物的疗效无明显差异。

2．急性加重期分离出铜绿假单胞菌：

当患者出现咳嗽加重、喘息、呼吸困难、全身不适、痰量增多或黏度改变或痰脓性增高时，则视为急性加重，需要抗菌药物治疗，但仅有黏液脓性或脓性痰液或仅痰培养阳性并不是应用抗菌药物的指征。

2012版'中国成人支气管扩张症诊治专家共识'^[2]建议急性加重期给予经验性抗感染治疗，如合并假单胞菌感染高危因素时，可选择β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类（单独或联合使用）抗菌药物，建议的疗程为14 d左右。

BTS和ERS指南均建议，在等待痰培养结果时可先行经验性治疗，若临床症状无缓解，可根据药敏试验结果调整用药；铜绿假单胞菌感染的患者推荐抗菌药物治疗14 d；重症患者（通常和铜绿假单胞菌相关）建议静脉应用抗菌药物。

与铜绿假单胞菌相关的急性加重，欧洲推荐口服环丙沙星500~750 mg，2次/d，14 d，但对于国人而言，剂量和疗程还有待商榷。关于支扩急性加重期治疗铜绿假单胞菌感染是否有效尚无定论^[36,37]。

3．铜绿假单胞菌慢性感染：

'慢性感染'的定义相对模糊，学者认为1年内分离出同一病原体（至少间隔3个月）≥2次^[16]。

最新指南中均推荐吸入黏菌素、环丙沙星和氨基糖苷类抗菌药物作为慢性铜绿假单胞菌感染的支扩症患者的一线用药^[33,34]。

目前国内吸入抗菌药物的可及性是最大的问题。

大环内酯类药物对铜绿假单胞菌有效^[38,39]，因此推荐为一线药物的替代选择，但因其潜在的心血管危害及耐药的可能，临床应用时应充分权衡利弊^[40]，一般用于1年内反复急性加重病（≥3次）的患者^[41,42]。

由于抗菌药物耐药的普遍性，目前学者们在探索其他治疗方法，如噬菌体的应用，动物模型的研究结果显示了较好的杀菌效果^[43]。另外，针对铜绿假单胞菌群体感应系统的机制及相关疗法的研究一直是学者们关注的重点，包括对核心组分lasR系统^[44]、IQS系统^[45]及群体感应系统激活的CRISPR-Cas系统^[46]的研究都取得了进展。文献报道铜绿假单胞菌群体感应系统的代谢产物可通过细胞表面脂域溶解诱导机体免疫细胞的死亡^[47]，进一步为铜绿假单胞菌的治疗提供了新的思路。我们团队还在肺干细胞修复、开发纳米包被内源性抗菌肽等方面进行了探讨，希望在将来能够用于临床。