 2019年9月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了卡格列净肾病保护的适应症：卡格列净可用于降低糖尿病肾病患者的肾功能恶化风险、发展到终末期肾病（尿毒症）风险以及心血管死亡和心衰住院风险。 针对慢性肾脏病的治疗，这是近20年首次突破！ 2001年RENAAL研究和IDNT 研究证实沙坦类降压药具有明确的肾脏保护作用，此后近20年，医药界从来就没有停止过探索，努力寻找更多的肾脏保护药物，比如TGF-β生成抑制剂、内皮素抑制剂、肾素抑制剂等，但遗憾的是，那些研究都以失败而告终，十几年来没有发现一个可以延缓糖尿病肾病等肾脏疾病进展的治疗手段。 直到列净类降糖药的出现。 近几年上市的SGLT2抑制剂（全名钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂，俗称列净类降糖药），经过大量的研究已经证实，在降糖的同时具有明确的肾脏、心脏保护作用。 所以说，这是近20年首次突破，新降糖药卡格列净开创了糖尿病肾病治疗的新纪元！ SGLT2抑制剂主要作用于近端肾小管的钠-葡萄糖转运蛋白2，抑制该部位对钠和葡萄糖的重吸收，促进钠和葡萄糖从尿中排泄，以此来发挥降糖作用，而且在降糖的同时具有降压、减重及心脏、肾脏保护作用。 目前上市的列净类降糖药有三种：卡格列净、达格列净和恩格列净。 今年6月，2019 ADA（美国糖尿病学会）指南就推荐2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，在二甲双胍治疗的基础上首选SGLT2抑制剂（如卡格列净）。 今年8月，2019 ESC/EASD（欧洲指南及欧美共识）推荐，2型糖尿病合并心血管疾病、慢性肾脏病及心血管危险因素的患者，首选SGLT2抑制剂治疗，而不必等二甲双胍治疗后再选择使用。 如果说这两大指南是强烈推荐的话，那此次美国FDA的批准，则是为卡格列净颁发了治疗糖尿病合并慢性肾脏病的“通行证”，再次高度肯定了卡格列净的肾脏保护作用。 早在2017年结束的一项大型临床研究——卡格列净心血管安全性研究（CANVAS研究），就已经发现卡格列净具有明确的心血管保护作用，同时还具有肾脏保护作用。CANVAS观察的是2型糖尿病合并有心血管疾病和心血管危险因素的患者。 而从2014年开始的另一项大型临床研究——卡格列净在糖尿病合并肾病患者中的肾脏事件临床评估研究（CREDENCE研究），研究对象则是2型糖尿病合并慢性肾脏病的患者。与CANVAS研究观察的对象不同，CREDENCE研究观察的患者肾功能更差、尿蛋白更高，肾脏病病情更重。 CREDENCE研究全球共有34个国家（其中包括中国）参与，观察了4401例病例，观察的指标是肾脏复合硬终点：比如进展到终末期肾病（尿毒症），血肌酐倍增（血肌酐升高2倍以上、时间超过30天）和因肾脏或心血管死亡。 研究发现，在明确降糖的同时，卡格列净与安慰剂相比； 1、显著降低肾脏复合硬终点风险30%，见图1  2、显著降低终末期肾病风险达32%，见图2  3、显著降低蛋白尿31%，见图3  4、显著降低延缓肾功能的下降速率60%，见图4  5、并再次印证了卡格列净的心血管保护作用。 亚组分析还显示，无论心血管疾病一级/二级预防人群，卡格列净肾脏和心血管获益均一致。 卡格列净被FDA正式颁发“通行证”，正是基于CREDENCE研究这一里程碑式的试验研究结果。 更为瞩目的是，CREDENCE研究在中期分析中，因研究数据已经达到了预先设置的终点，而被独立数据监察委员会提前终止：“我们很激动能看到将卡格列净带给患者的希望，这有望成为15年来治疗2型糖尿病慢性肾病的首个治疗方法”。 关于临床研究被提前终止，这在国外并不罕见，不过大多是因为试验结果太差或违背伦理等各种问题被提起终止。 而第一个因为研究结果太过优秀而被提前终止的大型临床研究是SPRINT研究，这是一项关于强化降压的临床试验，2015年被提前终止。SPRINT研究结果直接推动了2017年美国将高血压的诊断标准及控制目标修订为130/80mmHg。 CREDENCE研究与SPRINT研究不但具有相似的结局：因结果优秀而被提前终止；而且具有相似的意义：直接推动了重大指南的修改。因CREDENCE研究直接推动了欧、美及我国糖尿病诊疗指南的修订：糖尿病合并心血管疾病及心血管风险、糖尿病合并有慢性肾脏病，首选使用具有明确心、肾保护证据的降糖药SGLT2抑制剂。 20年前的RENAAL研究和IDNT 研究，证实了沙坦类降压药具有明确的肾脏保护作用，使这一类药物成为慢性肾脏病的治疗用药而不仅仅作为降压药物。 CREDENCE研究结果，以及正在进行、预计明年结束的达格列净、恩格列净关于慢性肾脏病的临床研究结果，将使列净类降糖药有望成为独立于降糖之外，用于各种慢性肾脏病的治疗药物。 也就是说，列净类降糖药有望成为治疗慢性肾脏病的“有效武器”！ 长期以来，对慢性肾脏病的治疗药物寥寥无几；长期以来，糖尿病肾病的治疗陷入瓶颈。而列净类降糖药的上市，以及一个个令人振奋研究结果的公布，将为全球数百万例糖尿病肾病患者及数亿例慢性肾脏病患者的治疗，真正带来了希望。 |
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