 卵巢癌是发达国家第二常见的妇科恶性肿瘤，也是全球范围内妇科肿瘤死亡的首要原因。近年来，英国卵巢癌患者的5年生存率约为50%，在2015年英国有7300例新确诊患者。 卵巢癌早期症状不明显，出现症状后再确诊时多数患者处于晚期。晚期卵巢癌患者在接受初始的手术和化疗后，约70%的患者在3年内复发。而铂敏感复发的患者在二线含铂化疗达到CR或PR后，被推荐使用PARP抑制剂作为维持治疗。卵巢癌脑转移并不常见，有研究报道其发生率约3.3%。而脑转移患者目前主要的治疗手段为放疗、手术。本篇文献报道了1例卵巢癌并脑实质转移的患者使用PARP抑制剂二线维持治疗的病例。 专家简介 唐迪红教授 主任医师 湖南省肿瘤医院 妇瘤四科主任 主任医师 湖南省医学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员 湖南省健康服务协会妇科肿瘤分会副主任委员 湖南省健康管理学会围术期医学管理委员会常务委员 湖南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员 024期:唐迪红教授有声文献精读 来自OC资讯 00:00 08:41 1 病例报告 患者为68岁女性，2014年出现大量腹水，CA125为4019kU/L，CT扫描表现为腹膜和大网膜弥漫性病变，腹膜后小淋巴结。活检示：低分化浆液性囊腺癌。基因检测提示：gBRCA1突变。 患者接受了5个周期的卡铂化疗（紫杉醇因其不良反应未被使用）以及2015年1月的1次间歇减瘤术。治疗后疗效良好。 然而，患者在2016年7月被发现脑转移，其他部位未见复发。她接受了10次全脑姑息性放疗，总剂量为30 Gy。放疗疗效佳。 2017年5月复查CT发现颅内多发转移灶，无颅外进展（图1）。因脑转移瘤的大小和数量，患者不适合做立体定向放射治疗。随后给予了6个周期的吉西他滨联合卡铂化疗。2017年9月复查CT示疗效为PR（图2）。因临床经验的限制，未对颅内转移灶进行活检，且作者认为这种侵入性手术在临床上是不合理的。 2017年11月患者开始服用尼拉帕利300mg，qd进行维持治疗。在接受尼拉帕利治疗23天后，出现了严重的血小板减少，血小板计数为19×109/L，随后停药3周以使血细胞恢复。恢复后以100mg，qd的低剂量重新开始服用尼拉帕利，然后逐渐上调剂量。当上调至200mg，qd时，患者出现了两次明显的血小板减少症。进一步调整为每天200mg和每天100mg交替使用，2018年9月调整完成，后续的7个月里，血小板计数保持在100×109/L以上。 结果和随访：这位68岁的妇女对尼拉帕利的耐受性很好。她目前的体能状态评分为0，享受着充实而正常的优质生活。她的脑转移瘤一直保持稳定，最近的头部CT如图3所示。  2 讨论： 1、合成致死：BRCA突变和PARP抑制剂 合成致死是指基因表达缺陷导致细胞死亡的情况，在这种情况下BRCA突变的癌细胞是以PARP的抑制为靶点的，因为BRCA和PARP都参与DNA损伤的修复，这两种DNA修复机制的同时丧失通常导致细胞死亡。PARP抑制剂是第一个使用合成致死原理研发出的治疗方法。 BRCA是一种抑癌基因，其表达的蛋白质通过同源重组过程参与DNA双链断裂的修复。BRCA突变的患者出现同源重组修复缺陷（HRD），引起基因组的不稳定性，导致乳腺癌、卵巢癌和其他癌症的风险显著增加。但BRCA突变并不是导致HRD的唯一途径，杂合性缺失(LOH)也可以导致HRD。 gBRCA1和gBRCA2在高级别浆液性卵巢癌患者中的突变率约15%，这类患者无论是初治或复发，均对铂类化疗更加敏感。BRCA突变还通过合成致死机制与PARP抑制剂发挥协同作用。 PARP酶在修复单链DNA断裂中起着重要的作用，PARP抑制剂导致单链DNA断裂的积累。PARP抑制剂似乎也通过诱捕DNA上的PARP酶发挥作用。在细胞复制过程中，PARP-DNA复合物阻碍DNA的解开，导致复制叉停止，从而产生双链DNA断裂。在BRCA突变的细胞中，这些双链的断裂没有得到适当的修复，DNA损伤累积并导致细胞死亡。 2、PRAP抑制剂 目前尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利已被获批用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。相应的NOVA研究、SOLO2和ARIEL3研究均表明了PARP抑制剂在二线或后续化疗后的维持治疗能延长PFS，尤其是BRCA突变的患者获益最显著（表1）。临床前肿瘤模型已经证明尼拉帕利能穿透血脑屏障，而奥拉帕利却没有观察到这种能力。  尼拉帕利：尼拉帕利被推荐用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，且无论BRCA是否突变。尚缺乏尼拉帕利治疗卵巢癌脑转移的数据。推荐初始剂量为300mg，qd，或患者体重低于58公斤，初始剂量为200mg，qd，与食物同时或不同时服用均可。第一年，每月监测全血细胞计数和血压，第一个月每周监测全血细胞计数。在出现不需要中断治疗的不良反应时，可行剂量调整和短期的治疗中断，如我们报道的病例所示。 奥拉帕利和卢卡帕利：奥拉帕利和卢卡帕利均是FDA批准的单药治疗，可延长多线化疗后的晚期卵巢癌患者和BRCA突变患者的PFS。我们注意到有两个病例报告显示这些卵巢癌患者的颅内病灶对奥拉帕利产生应答，一个是BRCA2突变的高级别浆液性卵巢癌并软脑膜转移，另一个是BRCA1突变的原发性腹膜癌并脑实质转移。 NOVA、SOLO2、ARIEL3均以铂类化疗敏感性作为选择患者的标准，这些药物的主要靶点是DNA，而对铂类药物最敏感的肿瘤将是DNA损伤修复机制最弱的肿瘤，因此，这些肿瘤将是PARP抑制的主要靶点。因此，在这些研究中铂敏感性被用作PARP抑制剂反应的替代预测指标。 3 结论 卵巢癌脑转移对患者的生活质量产生重大影响。在这个病例中，尼拉帕利维持治疗使病人在超过17个月的时间里一直处于缓解状态，且患者生活质量很好。这是一个成功的个体化治疗的病例，对转移性疾病的控制取得了良好的临床结果。 |
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