PNAS | 贾大团队揭示囊泡运输在脑桥小脑发育不全症的致病机制

脑桥小脑发育不全（Pontocerebellar hypoplasia, PCH）是一组涉及脑发育的神经系统疾病，该病会对患者的脑桥和小脑功能造成严重损害。患者通常幼年发病且病情会随病程的发展日渐加重，病征主要表现为头小畸形、整体发育延迟、行动不便以及轻度至重度智力障碍【1，2】。迄今为止，已经发现了十几个基因与PCH的发生和发展有关，其中多数基因与RNA加工相关。最近，基因测序从病人身上发现了TBC1D23是引起PCH的新型基因【3-5】。TBC1D23基因的纯合突变导致其C端结构域的缺失。与目前多种PCH相关基因不同的是， TBC1D23介导细胞中内吞体与高尔基体的囊泡运输，与RNA加工无关【6，7】。但是，TBC1D23导致PCH的分子机制还并不清楚。

近日，四川大学贾大课题组在PNAS上发表了题为Structural and functional studies of  TBC1D23 C-terminal domain provide a link between endosomal trafficking and PCH的长文。该研究首综合利用斑马鱼模型、结构生物学及细胞生物学手段阐释了TBC1D23的C端结构域在囊泡运输和神经发育方面所发挥的重要作用，证实了囊泡运输的缺馅是导致PCH的重要原因，为探索PCH的分子机制迈出了重要的一步。

该研究首先构建了TBC1D23敲减的斑马鱼模型，较好地模拟了TBC1D23病人神经发育异常和运动机能障的表型。同时，作者在斑马鱼体内确定了TBC1D23的C端结构域在脑和神经发育方面不可或缺的重要作用。

为了说明TBC1D23的C端结构域在这一生理过程中发挥作用的分子机制，作者解析了TBC1D23 C端结构域的晶体结构，发现该结构域是一个非典型的PH 结构域。作者进一步发现C端可以和包括PI(4)P（主要位于高尔基体，起识别和定位作用）在内的磷脂特异性地结合。通过一系列生化数据，作者鉴定了TBC1D23与PI(4)P，及内吞体上WASH复合物结合的关键位点。作者验证了这些关键位点在囊泡运输、斑马鱼神经发育中的作用，发现其在细胞中功能与斑马鱼神经发育中的功能正相关。最后，作者提出了TBC1D23介导囊泡运输的具体模型，并明确提出囊泡运输的缺馅是TBC1D23突变引起PCH的内在机理。

总结来说，作者使用丰富的体内、体外生物学数据展示了TBC1D23 C端结构域所发挥的重要生理功能。该研究揭示了囊泡运输过程中相关运输调节蛋白与磷脂的相互作用，为进一步探索PCH的分子机制提供了重要的线索。

据悉，四川大学的研究生黄文杰、刘哲、阳繁及上海高等研究院的周欢为该论文的共同第一作者，四川大学的贾大为该论文的通讯作者。四川大学的莫显明、孙庆祥、张小虎，华中科技大学的马聪、西南大学的李礼 等为课题提供了大力支持。

本文通讯作者贾大，目前为四川大学华西第二医院/生物治疗国家重点实验室教授、博士生导师。实验室从事囊泡运输与相关疾病 (包括神经疾病、肿瘤等) 分子机制的研究。在Nature等国际期刊发表论文27篇，文章被引用3100余次。自2015年底在四川大学建立实验室以来，作为通讯/共同通讯作者在PNAS（2018、2019）、Nature Communications （2016）、STTT（2016、2017）、JBC （2019）、Traffic （2018）等期刊发表研究论文或者综述。课题组研究成果入选四川大学2018年“10大基础科学进展”。

原文链接：

https://www./content/early/2019/10/14/1909316116

制版人：珂

参考文献

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2. Namavar, Y., Barth, P.G., Poll-The, B.T. & Baas, F. Classification, diagnosis and potential mechanisms in pontocerebellar hypoplasia. Orphanet J Rare Dis 6, 50 (2011).

3. Marin-Valencia, I. et al. Homozygous Mutations in TBC1D23 Lead to a Non-degenerative Form of Pontocerebellar Hypoplasia. Am J Hum Genet 101, 441-450 (2017).

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5. Harripaul, R. et al. Mapping autosomal recessive intellectual disability: combined microarray and exome sequencing identifies 26 novel candidate genes in 192 consanguineous families. Mol Psychiatry 23, 973-984 (2018).

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