打破新诊断T2DM患者早期联合治疗的疑虑，这项研究提供了证据！

UKPDS、VADT等大型临床研究提示：若糖尿病患者长期处于高血糖状态，即使之后采取有效措施降低血糖水平，仍易发生糖尿病相关的并发症。但临床中2型糖尿病患者是否都可在诊断之初行更严格和更持久的血糖控制？要达到此目的应采用什么样的方案获益更多、风险更小？早期联合治疗是否为可行策略？ 近期，VERIFY研究结果公布，为早期联合治疗提供了证据支持。近日，由国内糖尿病领域知名专家纪立农教授携手李全民教授、张俊清教授，通过网络直播的方式，为广大读者做了详细的解读。

T2DM早期联合治疗，如何在“临床惰性”和“逆向临床惰性”中找到平衡点？

2019年发表在Diabetes Care上的一项纳入美国KPNC*糖尿病登记处34 737例新诊断、预期寿命>10年的T2DM患者、平均随访13年的队列研究显示：不良代谢记忆在T2DM诊断初期即存在，并与不良结局密切相关（图1 ）^[1]，这是对T2DM早期强化治疗理念的进一步支持。

图1. 最新队列研究结果显示T2DM诊断初期的高血糖与不良结局密切相关

“临床惰性”和“ 逆向临床惰性”是影响血糖控制主要的障碍。临床惰性是指患者未达到个体化降糖目标时，进一步加强血糖控制的降糖方案未被及时提供；或医疗需求上升但是治疗策略却没有跟上。而逆向临床惰性是指患者治疗方案不再需要时，未能及时降阶或调整为更合适的个体化治疗方案。逆向临床惰性在老年患者管理中很可能导致不恰当的过度治疗。李全民教授认为两者都是治疗方案的调整不及时，个体化治疗原则未被充分体现。要避免临床惰性带来的治疗不足和逆向临床惰性可能引发的过度治疗，必须强调以患者为中心的个体化治疗，最终使二者对立统一。

早期联合治疗和二甲双胍单药起始阶梯治疗两种策略，谁更胜一筹？

早期联合相比二甲双胍单药起始治疗降糖幅度更大已有证据支持，但在长期控糖或延缓疾病进展方面，早期联合治疗是否优于阶梯治疗仍然缺乏证据。早期联合能否针对多重病理生理缺陷，维持更持久的疗效，而不增加不良事件风险？降糖之外，能否治疗靶向病理生理异常？能否预防/延缓β细胞功能降低？为了解答上述未被满足的治疗需求， VERIFY研究^[2]应运而生。

张俊清教授在介绍该研究时强调：VERIFY研究入选2001例患者，其平均年龄55岁，平均糖尿病病程3.4月，HbA_1c平均值为6.9%±0.3%，平均BMI为31.1±4.7 kg/㎡。研究观察了5年，与二甲双胍单药起始阶梯治疗相比，早期联合治疗组患者首次治疗失败风险显著下降49%（图2），并且首次治疗失败中位时间显著延长至5年（单药起始阶梯治疗首次治疗失败中位时间为3年）；与此同时，主要终点在各亚组（种族、性别、年龄、地域、肾功能、BMI、HbA_1c等）之间均保持一致，尤其在东亚人群中，早期联合治疗组患者首次治疗失败风险更显著下降63%。此外，与仅在二甲双胍单药治疗失败后接受联合治疗的患者相比，早期联合治疗的患者HbA_1c水平在5年随访期间持续更低，HbA_1c达标的患者比例更高。而且，早期联合治疗有延缓患者血糖恶化速度的趋势。 安全性方面，早期联合治疗与二甲双胍单药起始阶梯治疗都很安全、耐受性良好。

图2. VERIFY研究显示早期联合组首次治疗失败风险显著降低49%

VERIFY是第一个探索早期联合相对于标准化的二甲双胍单药起始阶梯治疗，能否带来长期获益的研究。张俊清教授认为该研究给我们的启示有：

• 在新诊断的2型糖尿病患者中，与二甲双胍单药起始阶梯治疗相比，二甲双胍与维格列汀早期联合的治疗策略能够显著、持续地改善患者的长期血糖控制；
• 该研究纳入全球多种族人群，能够为不同族群的2型糖尿病患者提供有效性及安全性证据。

名家在线 实时答疑

针对早期联合治疗模式在临床中的应用，三位教授针对业内反馈的一些问题给予了中肯的回答。现整理如下：

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一、HbA_1c水平要达到多高才考虑早期联合治疗？ 

纪立农教授：VERIFY研究入选的患者比既往国内外指南推荐的开始联合治疗的HbA_1c水平都要低，即使以相对较低的HbA_1c为基础开始早期联合治疗，仍然可以观察到这种治疗策略能够显著降低首次治疗失败风险，能够更长时间维持血糖达标。这样的结果有望改变指南对于糖尿病早期治疗的建议。

张俊清教授：既往指南之所以对启用联合治疗的HbA_1c水平推荐为7.5%甚至更高的水平，更多是基于对既往降糖药物可能发生低血糖风险的顾忌。而新型降糖药如DPP-4抑制剂低血糖风险更低，为早期联合治疗提供了更多、更优的选择。VERIFY研究尽管选择了HbA_1c在6.5%~7.5%的患者，但是早期联合治疗组较二甲双胍单药起始阶梯治疗组并未发现更多低血糖事件。并且越在疾病早期、越年轻的患者更应该强调早期联合强化治疗。因为预期寿命更长，更严格的治疗目标会使患者长期获益更多。

李全民教授：VERIFY研究给我们最大的启示就是血糖在相对较低的阶段采用早期联合治疗同样能取得好的效果及长期获益。

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二、早期联合治疗策略的选择除考虑疗效外，还需要考虑哪些方面？

张俊清教授：除了临床疗效以外，早期联合治疗的药物选择还需要考虑药物的作用机制、安全性和患者的依从性。维格列汀联合二甲双胍，这两种药物作用机制不同，能够针对更多的糖尿病病理机制，低血糖风险低，且使用方便，对糖尿病患者来说有良好的依从性，能够改善临床惰性，是VERIFY研究能够取得预期结果的重要保证。同时这两种药物在体重增加和胃肠道不良反应方面的监测结果也好于其他传统降糖药。

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三、DPP-4抑制剂与二甲双胍早期联合有哪些优势？应该注意些什么？

李全民教授：基于传统药物的早期联合治疗，的确有增加低血糖发生的风险，这会增加早期联合治疗的临床惰性并可能抵消降糖带来的获益。而包括DPP-4抑制剂在内的新型降糖药物大大降低了低血糖风发生险，从很大程度上改善了临床惰性，为实施早期联合策略创造了条件。

纪立农教授：近期关于DPP-4与二甲双胍早期联合治疗的META分析显示，足量DDP-4抑制剂联合高剂量二甲双胍（≥1500mg/日）与低剂量（二甲双胍≤1000mg/日）联合治疗相比不仅能较好地控制血糖，而且对体重增加的影响较小 。与二甲双胍单药治疗组相比，高剂量二甲双胍联合DPP-4抑制剂不增加任何低血糖、胃肠道反应和严重不良事件风险^[3]。

来源：《国际糖尿病》编辑部）