【原】双特异性抗体“王炸”，摧毁肿瘤新武器 | Science子刊封面论文

医药魔方 2020-11-05

展开全文

1月8日，制药巨头Regeneron在Science Translational Medicine杂志上以封面论文的形式发表了一项有关双特异性抗体的抗癌突破进展。研究发现，CD3双特异性抗体联合一类新型CD28共刺激双特异性抗体可在多种细胞培养和动物模型实验中产生协同的抗肿瘤活性，且不会诱导细胞因子风暴。

封面 | 双管齐下的攻击。上图展示了两种双特异性抗体联合治疗的例子。同时识别T细胞（绿色）上蛋白标志物CD3或CD28以及肿瘤抗原的双特异性抗体，使得T细胞接近卵巢癌或前列腺癌细胞（分别为粉红色细胞和多色细胞）。Skokos等发现，在小鼠中，联合CD3双特异性抗体与CD28双特异性抗体增强了T细胞的杀伤活性，促进了抗肿瘤免疫反应。（来源：EMILIE CLARK）

通常来说，双特异性抗体被设计用于同时靶向癌细胞表面的一个抗原（如CD19、CD20、CD33、CD38、CD123、BCMA、HER2、PSMA等）以及T细胞表达的一个蛋白复合物T细胞受体/CD3[2]，以帮助T细胞识别并消灭癌细胞。尽管同时靶向肿瘤特异性抗原以及CD3的双特异性抗体在癌症患者中显示出了抗肿瘤作用，但其疗效还有很大的优化空间。

为了提高靶向CD3的双特异性抗体活性，Regeneron团队设计了一种靶向T细胞共刺激受体CD28的新型双特异性抗体。

研究小组将CD3双特异性抗体与新型CD28双特异性抗体进行联合是基于一个事实，即，T细胞的完全激活需要两个信号。第一个“识别信号”发生在T细胞鉴定出一个外源或突变蛋白（抗原）时，这一过程需要T细胞受体/CD3复合物的参与。第二个“共刺激信号”来源于包括CD28在内的共刺激受体，T细胞只有在接收到“共刺激信号”后才能完全被激活，发挥杀伤癌细胞的作用。

知识卡：T细胞激活的启动是基于T细胞受体（TCR）/CD3复合物与肽-主要组织相容性复合物的结合；而T细胞激活的增强则需要共刺激受体的参与，如T细胞上的CD28受体与靶细胞上的配体结合。在缺乏共刺激的情况下，通过TCR引发的激活会导致T细胞处于一种“无效能”的状态，甚至在无共刺激时，通过TCR识别抗原引发长期激活会导致T细胞发生细胞凋亡。

Regeneron公司在研的CD3和CD28双特异性抗体被设计用于桥接T细胞和癌细胞，通过同时调节上述两种信号完全激活T细胞。在肿瘤部位，CD3双特异性抗体通过作用于CD3受体激活T细胞，促进T细胞杀伤癌细胞；CD28共刺激双特异性抗体通过作用于CD28受体共刺激T细胞，提升T细胞杀伤癌细胞的持久性。

具体来说，该研究中使用的药物包括两种CD28共刺激双特异性抗体（PSMAxCD28和MUC16xCD28）和两种CD3双特异性抗体（CD20xCD3和MUC16xCD3）。研究证实，在人源化动物模型中，CD3双特异性抗体与CD28共刺激双特异性抗体的联合可显著增强T细胞对前列腺肿瘤和卵巢肿瘤的杀伤。

在异种卵巢肿瘤模型中，MUC16xCD28双特异性抗体增强了MUC16xCD3双特异性抗体的抗肿瘤活性（图片来源：Science Translational Medicine）

“靶向CD28的疗法具有增强T细胞抗癌作用的能力在多年前就已经被发现，但是由于先前CD28激动剂的临床研究显示出了令人担忧的安全性，多年来针对这一靶点的药物研发进展甚微。我们的目标是找到一种安全利用CD28通路的创新途径。共刺激双特异性抗体就是其中一种方法。我们设计的抗体只有在癌细胞存在且T细胞已经接受过‘识别信号’后才会利用CD28促进T细胞激活。”领导该研究的Dimitris Skokos博士解释道。

知识卡：2006年，一项I期临床试验中，CD28单抗（激动剂）过度激活了健康志愿者体内的T细胞，导致了危及生命的细胞因子风暴，引发了多器官衰竭。这使得靶向CD28的疗法的临床研究基本停止了。

CD28双特异性抗体只有在CD3双特异性抗体刺激TCR后才会增强T细胞激活（图片来源：Science Translational Medicine）

Skokos博士及其同事在多种动物模型中测试了他们的CD28共刺激双特异性抗体的安全性，结果表明，单药或联合用药都不会引起细胞因子风暴。这些结果支持进一步调查CD28共刺激双特异性抗体联合其它疗法的抗癌潜能。

Regeneron总裁兼首席科学官George D. Yancopoulos博士表示，他们已经在开展首个CD28共刺激双特异性抗体REGN5678联合PD-1抗体Libtayo治疗前列腺癌患者的临床试验。此外，今年，公司将推进更多CD28共刺激双特异性抗体进入临床，包括联合CD3双特异性抗体，用于治疗其它癌症。

图片来源：Nature Cancer

值得一提的是，除了本研究中提到的将CD3双特异性抗体与CD28共刺激双特异性抗体进行联合治疗这种策略，去年11月，来自Sanofi 的研发团队还报道了一种同时靶向CD38（癌细胞表达的一种抗原）、CD3以及CD28三个靶点的三特异性抗体[3]。

研究证实，三特异性抗体中的功能性CD28结合域可促进T细胞活化，且这种增强的T细胞活化驱动了T细胞的增殖以及T细胞中抗凋亡蛋白Bcl-xL的表达。更重要的是，CD28结合域的存在还增强了T细胞在体内外杀伤不同骨髓瘤细胞系的能力。

安全性方面，当给猴子静脉注射三特异性抗体时，研究人员观察到了细胞因子相关的毒性，但令人欣慰的是，包含CD28结合域的这一分子并没有导致“无法应付”的细胞因子风暴。

总结来说，这些新进展为CD28这一靶点的再利用带来了新的希望。期待随着技术的进步，靶向CD28的新型免疫疗法能够为人类抗癌增添新力量。

小结

领域：双特异性抗体

杂志：Science Translational Medicine

亮点：

1）来自Regeneron的研发团队证实，CD3双特异性抗体与CD28共刺激双特异性抗体联合可导致协同的抗肿瘤活性，且不会诱导细胞因子风暴；

2）该公司已启动CD28共刺激双特异性抗体联合PD-1抗体治疗前列腺癌患者的临床试验，且更多基于此类共刺激双特异性抗体的临床试验将在今年启动。

相关论文：

[1] Dimitris Skokos et al. A class of costimulatory CD28-bispecific antibodies that enhance the antitumor activity of CD3-bispecific antibodies. Science Translational Medicine（2020）.

[2] Aran F. Labrijn et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nature Reviews Drug Discovery (2019).

[3] Lan Wu et al. Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through Tcell receptor co-stimulation. Nature Cancer (2019).

参考资料：

1# PUBLICATION HIGHLIGHTS REGENERON'S COSTIMULATORY BISPECIFIC ANTIBODIES, AN EMERGING CLASS OF CANCER IMMUNOTHERAPY（来源：Regeneron）

2# Nature：癌症免疫疗法新突破——三特异性抗体

新靶点

NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2