【原】专家论坛｜周伟平：肝细胞癌降期转化的治疗策略

肝细胞癌（以下简称肝癌）是发病率及死亡率均居前列的恶性肿瘤，全球每年新发病例的一半以上发生在我国，严重威胁我国国民健康。手术切除是目前肝癌患者获得长期生存或达到根治的主要方法之一，但由于肝癌起病隐匿，早期诊断率较低，且我国乙型肝炎多起源于肝炎病毒感染，往往合并肝硬化引发的肝功能不全，能获得手术切除的患者不足30%［1］。如何将不能手术切除的肝癌转变为可手术切除，是提高肝癌治疗效果的重要手段，亦是近年肝癌临床研究领域的热点。近年来，随着多学科诊疗模式的开展，用于肠道肿瘤的转化治疗策略也逐渐应用于肝癌。但是肝癌的生物学特性、脏器病理生理条件等均有别于胃肠道肿瘤，其转化治疗又有自身的特点。肝癌转化治疗，即通过局部或者全身治疗等手段，将不可切除的中晚期肝癌转化为可手术切除，或者通过相关治疗手段将姑息性切除转变为根治性切除，最终让中晚期肝癌获得长期生存甚至达到根治的系统性治疗。根据常见的转化治疗类型，对转化治疗的方法进行分述。

1  中晚期肝癌的降期治疗

由于肝癌恶性程度高、起病隐匿，确诊时往往已是中晚期，因此对中晚期肝癌进行降期治疗是转化治疗的重要内容，也是提高肝癌切除率的重要方向。肝癌目前存在多种临床分期，在我国临床实践中应用最为广泛的是巴塞罗那分期（BCLC）［2］和中国分期［3］。两种分期标准存在着一定差异，但是主要的分期指标基本相同，如全身情况、肝外转移、脉管癌栓（主要为门静脉癌栓）、肿瘤数目、肝功能情况。肝癌降期治疗的意义主要通过完全控制转移灶从而让肿瘤获得根治性切除机会，且在降期治疗过程中依据肿瘤对治疗的反应筛选合适的转化后手术对象。由于肝移植标准严格，降期治疗在肝移植中较早开展，降期的成功率（11%~66%）主要取决于入组患者特征，无肝外转移、无门静脉癌栓、单个肿瘤直径小于10 cm、肿瘤直径总和小于12 cm的肝癌实现降期成功的比例更高，且降期成功后肝移植的预后接近于符合标准的一期肝移植［4］。有回顾性研究［5］表明降期后行肝切除及肝移植的总体生存率相当，降期手术切除的标准及效果能否参照降期后肝移植仍需更多的证据。在此，笔者主要探讨以肝脏切除为导向的肝癌降期治疗。

1.1  经肝动脉化疗栓塞术（TACE）

TACE充分利用了肝癌主要受肝动脉滋养的特点，通过经肝动脉注入碘化油+明胶海绵、微球等栓塞剂以及顺铂、氟尿嘧啶等化疗药物导致肝癌组织坏死，目前已经广泛用于中晚期肝癌的治疗。不少研究表明对于可切除的孤立性大肝癌，术前TACE并不能改善患者的预后，但是TACE在肝癌降期治疗中也表现出较好的疗效，已经成为中晚期肝癌转化治疗的基本方案。Zhang等［6］系统性回顾了831例行TACE治疗的中晚期肝癌，其中82例患者成功实现了肿瘤降期，相比于继续非手术治疗，降期后手术治疗能够延长中位生存期约18个月，2、4、5年的总生存率均显著延长，但是对于肿瘤进展的患者，挽救性的手术并不能改善预后。此外，该研究发现对TACE治疗的应答是影响肝癌术后预后的独立因素，表明TACE不仅可作为降期治疗的手段，也可作为实施降期手术患者的筛选方法。Jiang等［7］对156例经过TACE成功降期的肝癌患者行包括射频消融、肝切除、肝移植等根治性治疗，结果显示患者1、3、5年的总体生存率显著提高，即降期后的根治性治疗能够让中晚期肝癌患者获益。Lei等［8］对242例BCLC-B期患者术前进行1~7次TACE，其中141例患者获得部分缓解（104例）或者完全缓解（37例），相比肿瘤稳定或者进展的101例患者，对TACE治疗应答的患者术后无瘤生存率和总体生存率均占明显优势。Lee等［9］对103例肝功能良好的晚期肝癌患者进行多次TACE治疗，分别于第3次和第6次后进行评估，发现肿瘤对TACE的应答及疾病控制率随着TACE次数增多而降低（36.3%、81.4%；26.4%、47.2%），其中12例患者于肿瘤成功降期后行肝切除术，术后中位生存期高达（37±6.6）个月；对全部患者预后进行多因素分析，发现降期成功是影响晚期肝癌患者行TACE术后预后的唯一风险因素。Affonso等［10］对61例超过米兰标准肝癌患者均进行术前载药微球栓塞的TACE，其中21例患者成功降期后行肝移植治疗，与符合米兰标准的肝癌患者相比，移植术后总体生存率（73.5% vs 72.3%）和无瘤生存率（62.1% vs 74.8%）均相当，表明载药微球栓塞的TACE同样可用于根治术前的降期治疗。此外，Allard等［11］发现肝切除或肝移植术前行TACE患者出现病理学肿瘤完全坏死与肿瘤的大小、数目和术前AFP水平相关，中晚期肝癌TACE术后肿瘤完全坏死的比例相对较低（1.7%~6.6%），故TACE作为降期治疗的手段，即使出现影像学上肿瘤明显坏死，仍需要行序贯手术治疗，而对于影像学完全坏死的病灶，在不增加手术风险的前提下，仍需手术切除后完善病理诊断，以指导后续的辅助治疗。TACE作为转化治疗的重要手段，能够让部分患者成功降期从而获得根治性手术的机会，极大地改善中晚期肝癌的预后，但是仍有一些问题如适应证的选择、术前TACE的次数等需要更多的循证医学证据进行明确。

1.2  经肝动脉放疗性栓塞（TARE）

TARE通过往肝动脉内注射放射颗粒从而实现阻断肿瘤动脉供血，同时给与肿瘤内部放射线照射，对肿瘤起到双重杀伤作用，主要的栓塞剂为钇-90。Kulik等［12］报道了150例肝癌患者行钇-90栓塞放疗，其中34例中晚期肿瘤成功降期，揭示TARE在中晚期肝癌降期治疗中的重要价值。Iarrairaegui等［13］对使用钇-90栓塞放疗成功降期后的T3期肝癌患者采取了肝切除或肝移植的根治性手术，术后总生存期超过41.5个月，达到了根治性治疗的目的。Labgaa等［14］对319例不能手术切除的肝癌实施了TARE，其中32例患者降期成功后行根治性手术，包括肝移植（22例）和肝切除（10例），术后中位生存期超过41.5个月，进一步提示TARE在不可切除肿瘤降期治疗中的可行性。Lewandowski等［15］分别对两组数量相等的中晚期肝癌患者行TACE和TARE（各43例），发现肿瘤对TARE的应答率高于TACE（61% vs 37%），TARE组降期成功率也明显占优势（58% vs 31%）。此外，该研究提出由于放疗对肿瘤细胞杀伤作用的滞后性，TARE后3~6个月肿瘤坏死范围仍会增加，因此，TARE月内不需要重复应用，这也是其相对TACE的重要优势之一。

1.3  体外放射治疗

体外放射治疗在肝癌治疗中的作用逐渐被重视，可应用的技术包括：三维适形放射治疗、立体定向放射治疗和调强放射治疗。影像引导的放疗技术可最大程度地针对癌栓及临近的肝癌组织进行，避免周围正常肝组织损伤。由于立体定位技术的提高，肝癌的放疗效果也明显提高，成为肝癌转化治疗的重要手段［16］。由于放射治疗对癌栓的控制效果优于TACE，其主要针对肝癌伴门静脉癌栓、下腔静脉癌栓的晚期肝癌的降期治疗。Chong等［17］对伴有门静脉癌栓的肝癌进行同时局部放化疗，26.5%（26/98）的患者获得了根治性手术机会，且5年无瘤生存率显著高于初诊直接手术组（62个月 vs 15个月），术前放化疗的影像学应答是选择手术患者的重要依据，影像学上显示肿瘤缓解预示着预后较好。值得注意的是，确诊门静脉癌栓时即行肝切除的18例患者，其5年无疾病进展率与局部放化疗无明显差异，进一步说明伴有门静脉癌栓的患者，放疗后再手术能达到肿瘤的根治。Li等［18］对45例伴门静脉主干癌栓的患者行三维定向放疗，4周后影像学评估发现12例患者癌栓显著缩小，相比一期手术者，术前针对癌栓组织行放射治疗能够显著降低肝切除术后的复发率和死亡率。Wei等［19］在一项多中心随机对照研究中纳入伴有Ⅱ型以内门静脉癌栓的肝癌患者164例，其中82例行短程三维定向放疗4周后行肝切除术，与初诊时直接手术组比较，6、12、18、24个月的无瘤生存率和总体生存率均明显提高。以上两项对照研究证实了术前新辅助放疗可提高伴门静脉癌栓患者的预后，提示放疗在肝癌伴门静脉癌栓患者的降期治疗中可能有重要的潜力，值得继续探索。但是，笔者认为即使脉管癌栓消失或者无活性，仍争取将初诊时累及的脉管切除，并进行标本标记送病理检查，以指导术后病情监测和辅助治疗。

1.4  系统治疗

在美国肝病学会及欧洲肝病学会指南中，索拉非尼为晚期肝癌的一线治疗。Yoshimoto等［20］报道了2例应用索拉非尼降期成功的患者获得了根治性切除的机会，术后生存期显著高于未成功降期的患者。此外，一项临床Ⅱ期研究证实索拉非尼联合肝脏局部化疗可有效控制进展期肿瘤，且可获得14.3%（5/35）的降期率［21］。而乐伐替尼作为新一代的多激酶抑制剂，展现出不劣于索拉非尼的疗效，尤其在东亚人群中疗效显著［22］。肝癌的全身化疗也可能在转化治疗中起到一定的作用。Zaanan等［23］对240例进展期肝癌行GEMOX化疗方案（吉西他滨联合奥沙利铂），其中8.5%的患者成功降期后行根治性治疗。Lau团队［24-25］报道了285例初始不能切除中晚期肝癌的患者经过PIAF化疗（顺铂、干扰素、阿霉素和氟尿嘧啶）或者钇-90栓塞放疗后，49例患者获得了降期手术的机会，且术后5年生存率高达57%，尤其值得注意的是，其中8例有肝外转移的患者实现了降期手术，并且术后5年生存率亦高于40%。然而PLAF化疗方案副作用较大，因此Kaseb等［26］提出相比于传统高剂量方案，低剂量的化疗能够增加患者耐受化疗的次数，显著提高肿瘤的药物应答反应和降期手术切除比例。上述肝癌降期治疗的方法及效果总结详见表1。

2  剩余肝体积不足

解剖性肝切除因能够更好地保证肿瘤切缘以及切除相应的门静脉引流区域，逐渐被肝胆外科医生所接受。对于巨大肿瘤或者临近肝内重要管道的小肿瘤，仍需以切缘＞1 cm为目标，必要时切除肿瘤临近血管及引流区域的肝脏组织，因此实施解剖性肝切除常需切除大块正常肝实质，由此也带来术后肝功能衰竭的风险。安全的肝切除范围一般为肝切除后至少保留1根肝静脉且剩余肝体积＞40%标准肝体积（伴有肝硬化）或者＞30%标准肝体积（不伴有肝硬化）。对于术前规划证实剩余肝脏体积不足者，可通过门静脉栓塞（PVE）或联合肝脏隔断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）等方法刺激剩余肝脏快速增生从而获得根治性肝切除的机会。对于此类患者，虽然并未改变肿瘤的分期，但是将不能切除的肝癌转变为可切除或者将姑息性切除转化为根治性切除，降低围手术期死亡率并提高患者远期生存率，与降期治疗策略契合，也属于转化治疗的范畴。

2.1  联合肝脏隔断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）

ALPPS包含两个手术步骤：第一步是结扎肿瘤侧肝脏门静脉分支并在原位将肝脏进行分隔，理想情况下应该显露肝后下腔静脉前壁；第二步为彻底切除肿瘤侧肝脏。ALPPS通过阻断患侧肝脏的门静脉主干及健侧肝脏来源的交通支，使健侧肝脏获得足够的门静脉血流和营养物质，在1~2周时间内剩余肝脏体积可增至40%~160%。ALPPS最初用于肠癌肝转移的患者，近年来逐渐用于肝癌，主要适应于全身情况可、肝功能Child-Pugh A级、剩余肝体积不足、预计可根治切除的肝癌患者［27］。而对于存在无法切除的肝内或肝外转移、严重肝硬化伴门静脉高压、食管胃底静脉曲张、高龄或全身情况差等患者应禁忌或者谨慎使用。研究［28-29］显示，ALPPS术后剩余肝体积的增生速度远快于门静脉栓塞组，两次手术间隔约为2周，在此期间患者病情进展较少，超过90%以上的患者可接受二期根治性肝切除术。Wang等［30］考查了45例一期无法切除的肝癌患者，包括单发肿瘤17例（最大直径22 cm），多发肿瘤18例（直径之和最大为31 cm），其中41例患者（91%）在中位间隔时间为12 d时完成了二期肝切除术。治疗效果总体令人满意，1、3年无瘤生存率和总生存率分别为47.6%、43.9%和64.2%、60.2%，显著优于TACE并基本与一期手术的肝癌患者相当。Peng等［31］利用倾向性评分证实ALPPS术后患者的总生存率远高于TACE组［（27.4±3.8）个月 vs （13.5±1.2）个月］，与一期能切除的肝癌患者相似［（31.8±2.6）个月］。ALPPS的90 d病死率高达9%，引起死亡的主要原因即肝功能衰竭。Nadalin等［32］综合了近年来多篇相关文献报道的数据，认为残余肝体积/全肝体积大于30%或者残余肝体积/体重比大于0.5时实施二期手术是安全的，但是以往的数据更多来源于转移性肝癌，原发性肝癌患者中实施ALPPS的手术时机选择能否参照此标准仍需进一步证实。Xiang等［33］以及Chia等［34］指出肝纤维化程度与肝脏增生速度呈负相关，术前评估肝纤维化程度可能对ALPPS的适应证选择具有重要价值，且剩余肝脏体积仍是目前评价二期肝切除手术时机的最佳参考指标。Truant等［35］发现在ALPPS一期术后肝功能储备的提高滞后于肝脏体积的增生，提示早期的肝脏增生可能为不成熟的肝细胞或者原有肝细胞的水肿，肝细胞的功能储备应作为二期手术时机选择的考虑因素之一。目前，依然需要更多的循证医学依据，结合肝脏三维体积和功能学测定从而确定个性化的手术实施时机和标准，减少围手术期肝衰竭的发生率。此外，患者短期内需要接受两次手术，约50%患者术后会出现主要并发症（≥Grade Ⅲa），因此对ALPPS进行微创化改良，包括全腹腔镜手术操作以及射频消融隔断肝脏等有助于ALPPS适应证的扩大。Melandro等［36］报道微创化的ALPPS无一例围手术期死亡，且住院时间相对缩短，但仍需要更多研究证实其安全性和有效性。

2.2  选择性PVE

PVE最早由Makcuchi等率先报道用于肝门部胆管癌的治疗，主要的栓塞剂包括无水乙醇、明胶海绵、钢圈、NBCA胶水、微球等。Chan等［28］对比了PVE后二期手术与ALPPS对肝脏增生及肿瘤切除后预后的影响，虽然ALPPS的肿瘤切除率远高于PVE（97.8% vs 67.7%），但是两组之间5年总体生存率的差异没有显著性（46.8% vs 64.1%），证明了PVE在转化治疗中的价值。Siriwardana等［37］发现术前PVE使剩余肝体积从23%增加至34%，从而增加了肿瘤的切缘以及术后肝功能储备，可显著提高1、3、5年的无瘤生存期。对于肝内孤立性大肿瘤，术前行TACE能否让患者获益仍有争议，但由于PVE后肝切除术的间隔时间相对较长，联合应用TACE不仅可控制肿瘤进展，也可通过阻断患侧肝动脉血流进一步促进剩余肝体积增生。Yoo等［38］对135例拟行大块肝切除的肝癌患者分别实施TACE+PVE（71例）和PVE（64例），无严重肝功能不全并发症发生。联合TACE不仅能使剩余肝脏体积增生加快，同时也提高了总体生存率。Tustumi等［39］对1284例二期手术的患者进行分析发现，相较于PVE，TACE联合PVE能显著提高二期手术切除率（90% vs 75%），与ALPPS切除率相当，且术后肝衰竭的发生率低于ALPPS。考虑对患者更小的创伤，单纯使用PVE或者联合TACE是ALPPS的一种重要替代手段。肝脏再生速度受栓塞材料、栓塞程度影响，采用NBCA胶和微球进行门静脉栓塞效果优于传统的明胶海绵+钢圈栓塞，因其可以栓塞末梢门静脉，故栓塞更彻底，能快速促进剩余肝体积增生。Peng等［40］将门静脉末梢栓塞所致肝脏隔离作为ALPPS手术的进化形式，认为兼具了ALPPS的肝脏快速增生和PVE的微创效应。本中心的数据表明采用NBCA胶栓塞门静脉及末梢分支的二期肝切除率提高至84%左右，平均等待时间也缩短至2~3周（未发表数据），甚至可不需要联合TACE，具有巨大的应用潜能。

2.3经肝动脉放疗性栓塞（TARE）TARE不仅可作为肿瘤治疗手段导致肿瘤坏死从而实现肿瘤降期，同时也可导致肿瘤侧肝脏萎缩从而促进健侧肝脏增生。虽然钇-90放疗栓塞对促进肝脏增生的效果不如PVE（61.5% vs 29.0%），二期手术间隔时间也更长（33 d vs 46 d），但TARE诱发的肝脏代偿增生以及肝脏肿瘤控制仍可达到二期肝切除的目的［41］。Gabr等［42］对31例肝癌患者术前行TARE，在长约2.9个月手术间隔时间内，健侧肝脏增生率达到23.3%，肿瘤的疾病控制率达到100%，31例肝癌患者均完成肝切除术。由此可见，在肝脏增生期间对肿瘤的有效控制是TARE作为转化治疗的重要优势。目前，钇-90栓塞放疗多用于肝移植前的降期或者桥接治疗，而在肝切除术前因剩余肝体积不足情况下的转化治疗应用仍较少。随着研究的不断深入，相信其可作为肝癌侵犯患侧门静脉等情况的患者行转化治疗的备选方案。对促进肝脏再生的方法及效果予以归纳，详见表2。

3  展望

综上，肝癌的转化治疗逐步被认可并成为中晚期肝癌以及无法切除肝癌的重要治疗目标，但是目前相关数据仍缺少，需要更多高级别的临床证据，以期形成规范化的实施标准。包括肝脏外科、介入科、放疗科、肝内科、肿瘤科、放射影像科等所组成的多学科诊疗模式是肝癌转化治疗的可行方式。对中晚期肝癌患者进行多学科诊疗模式讨论，可准确判断转化治疗后手术的时机，制订个性化的治疗目标，给与患者最合理的治疗方案和检查手段，从而提高转化治疗后手术切除的成功率。近年来，随着肿瘤免疫逃逸机制的研究进展，免疫治疗包括PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂的发展和应用，目前单用免疫治疗的有效率与靶向治疗相当（15%~30%），二者联合应用对肿瘤的控制率有望得到明显增高［43］。但是目前免疫疗法在降期治疗中鲜有报道，需进一步探究。此外，多种治疗手段的联合，如TACE联合靶向治疗、TACE联合放疗、TACE联合免疫治疗、放疗联合靶向治疗等，甚至多维度治疗方式的联合是目前肝癌转化治疗的方向，将会使肝癌的治疗效果实现突破。

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